3D打(da)印(yin)微(wei)針生(sheng)物(wu)傳感器(qi)用(yong)於(yu)糖(tang)尿病的持(chi)續監(jian)測(ce)

糖(tang)尿病是壹種(zhong)流行慢性代謝(xie)性疾病，具有(you)多種(zhong)臨(lin)床表現(xian)和並發(fa)癥，是(shi)死(si)亡的(de)主要原因(yin)之(zhi)壹。連(lian)續血(xue)糖(tang)監測(ce)可加(jia)強(qiang)糖(tang)尿病管理，通(tong)過及(ji)時(shi)了解(jie)血(xue)糖(tang)水(shui)平波動情(qing)況(kuang)來(lai)調整治療(liao)方(fang)案，可減(jian)少住院(yuan)次數並節(jie)約醫(yi)療(liao)費(fei)用(yong)，減(jian)少無(wu)效(xiao)藥(yao)物(wu)的(de)使用從(cong)而(er)挽救(jiu)生(sheng)命。微(wei)針(zhen)系(xi)統在(zai)糖(tang)尿病的持(chi)續和(he)實(shi)時(shi)監測(ce)方(fang)面(mian)有著巨(ju)大(da)的前(qian)景(jing)，其(qi)可在(zai)不(bu)觸及(ji)痛點的情(qing)況(kuang)下(xia)到達真皮，並且(qie)可以(yi)降低感染的可能(neng)性，有著(zhe)更高(gao)的(de)安全性。已(yi)有不(bu)少研究者(zhe)開發(fa)出了(le)用(yong)於(yu)糖(tang)尿病監測(ce)的(de)微(wei)針(zhen)生物(wu)傳(chuan)感器。然而(er)，這些傳感(gan)器的血(xue)糖(tang)檢(jian)測(ce)範圍仍(reng)然有限(xian)，這使得(de)對(dui)血(xue)糖(tang)水(shui)平高(gao)的(de)患(huan)者(zhe)的監(jian)測(ce)不(bu)準確(que)，且(qie)對(dui)實(shi)時(shi)的葡萄(tao)糖(tang)濃(nong)度(du)的反映不(bu)夠靈敏。此(ci)外(wai)，目(mu)前尚未(wei)有(you)相關傳感器將工作電(dian)極(ji)、參比(bi)電(dian)極(ji)和計(ji)數電(dian)極(ji)集成(cheng)在(zai)同(tong)壹芯片(pian)中(zhong)。

近(jin)日，北(bei)京大(da)學崔(cui)悅課(ke)題組(zu)首(shou).次(ci)展示了集(ji)成(cheng)微針生(sheng)物傳感(gan)裝(zhuang)置對糖(tang)尿病的連(lian)續監(jian)測(ce)。該(gai)裝(zhuang)置(zhi)采用(yong)3D打(da)印工藝、電(dian)鍍(du)工藝和酶(mei)固定化(hua)步(bu)驟制(zhi)造。將該(gai)裝置插(cha)入(ru)小鼠皮膚真皮層(ceng)，對(dui)正常(chang)或(huo)糖(tang)尿病小鼠皮下(xia)葡萄(tao)糖(tang)水(shui)平的監測(ce)具(ju)有(you)準(zhun)確的(de)傳(chuan)感性能。檢(jian)測(ce)結(jie)果與商業(ye)血(xue)糖(tang)儀(yi)的檢(jian)測(ce)結(jie)果水(shui)平相當(dang)。這項(xiang)研究有(you)望(wang)為(wei)糖(tang)尿病的監(jian)測(ce)和(he)治療(liao)提(ti)供(gong)有效(xiao)的途(tu)徑，同時(shi)也為(wei)皮下(xia)電(dian)子(zi)設備(bei)的基(ji)礎(chu)研究開辟道(dao)路。相關研究結(jie)果以(yi)“Continuous monitoring of diabetes with an integrated microneedle biosensing device through 3D printing"為(wei)題發(fa)表於(yu)《Microsystems & Nanoengineering》。

文章(zhang)鏈(lian)接(jie)：

https://doi.org/10.1038/s41378-021-00302-w

圖1 微(wei)針(zhen)生物傳感器件整體方(fang)案及(ji)材料(liao)表征(zheng)。其(qi)中(zhong)使用了(le)不(bu)同設(she)備(bei)打印了(le)不(bu)同尺(chi)寸(cun)的(de)錐形(xing)微(wei)針(zhen)陣列(lie)，如圖e, f所示(shi)。圖e中(zhong)的(de)微針高(gao)度(du)約為(wei)0.8 mm，底(di)部直徑為(wei)0.4 mm，間(jian)距為(wei)0.2 mm。（SprintRay Technology Ltd., China）圖f中(zhong)的(de)微針高(gao)度(du)約為(wei)0.5 mm，底(di)部直徑為(wei)0.1 mm，間(jian)距為(wei)0.4 mm。(nanoArch S140, 摩方(fang)精密(mi))

該(gai)工作設計(ji)並使用面(mian)投(tou)影微立(li)體光刻(ke)技(ji)術（nanoArch S140, 摩方(fang)精密(mi)；MoonRay, SprintRay Technology Ltd.）打(da)印了9×9的微(wei)針(zhen)陣列(lie)，單(dan)個(ge)微(wei)針(zhen)的(de)結構為(wei)錐形(xing)。微(wei)針(zhen)陣列(lie)確保工作電(dian)極(ji)和皮膚之(zhi)間(jian)有足(zu)夠的(de)接(jie)觸面(mian)積(ji)，通(tong)過減(jian)小器(qi)件尺(chi)寸(cun)，形(xing)成(cheng)穩定的(de)傳感器(qi)-皮膚界(jie)面(mian)。微針生(sheng)物(wu)傳感(gan)器采(cai)用雙(shuang)電(dian)極(ji)結構，包(bao)括普(pu)魯士(shi)藍(lan)塗(tu)層(ceng)的(de)Au工作電(dian)極(ji)和Ag/AgCl計(ji)數器/參比(bi)電(dian)極(ji)。每個(ge)電(dian)極(ji)占據壹定(ding)的(de)微針(zhen)陣列(lie)，使用磁(ci)控(kong)濺(jian)射(she)在(zai)微(wei)針(zhen)表(biao)面(mian)鍍(du)上Au或(huo)Ag，Ag/AgCl層(ceng)由Ag層(ceng)的(de)氯(lv)化(hua)作用得(de)到(dao)，Au電(dian)極(ji)上的(de)普魯士(shi)藍(lan)塗(tu)層(ceng)采(cai)用電(dian)鍍(du)工藝制得(de)。最(zui)後，將葡萄(tao)糖(tang)氧(yang)化(hua)酶固(gu)定(ding)在(zai)傳(chuan)感(gan)器(qi)的(de)Au工作電(dian)極(ji)上。

整個(ge)傳(chuan)感(gan)器(qi)構建(jian)完(wan)成(cheng)後，將微(wei)針插(cha)入(ru)小鼠皮膚真皮層(ceng)。在(zai)皮下(xia)葡萄(tao)糖(tang)的存(cun)在(zai)下(xia)，工作電(dian)極(ji)上的(de)酶促(cu)反應產生H2O2，從(cong)而(er)產生(sheng)電(dian)流信(xin)號響(xiang)應(ying)。該生(sheng)物(wu)傳感裝置在(zai)緩沖溶液、等(deng)離(li)子(zi)體和模(mo)擬ISF中(zhong)顯(xian)示(shi)出(chu)可靠(kao)和穩定的(de)葡萄(tao)糖(tang)檢(jian)測(ce)，微(wei)加(jia)工和電(dian)化(hua)學鍍(du)步(bu)驟使傳感(gan)器能(neng)夠線性和靈敏地檢(jian)測(ce)葡萄(tao)糖(tang)，且(qie)檢(jian)測(ce)範圍得(de)到(dao)拓(tuo)寬。進壹步(bu)地，將傳感器(qi)插(cha)入(ru)小鼠皮膚真皮層(ceng)，傳(chuan)感器在(zai)小(xiao)鼠進食(shi)或被(bei)註(zhu)射(she)胰島(dao)素(su)的情(qing)況(kuang)下(xia)，能夠(gou)準(zhun)確(que)地連(lian)續實(shi)時(shi)監測(ce)皮下(xia)葡萄(tao)糖(tang)水(shui)平。

圖2 微(wei)針(zhen)陣列(lie)傳感(gan)器的(de)制(zhi)備(bei)工藝及(ji)其檢(jian)測(ce)H2O2的(de)性能。

圖3 生(sheng)物(wu)傳感裝置在(zai)不(bu)同環境(jing)下的(de)選(xuan)擇(ze)性和穩(wen)定性。

圖4 用(yong)生(sheng)物傳感裝置對(dui)不(bu)同溶(rong)液(ye)中(zhong)的(de)葡萄(tao)糖(tang)進行(xing)體外(wai)傳(chuan)感。

圖5 用(yong)生(sheng)物傳感裝置對(dui)小鼠皮下(xia)葡萄(tao)糖(tang)進行(xing)體內監(jian)測(ce)。