武大(da)彭(peng)勉教授/黎威(wei)教授課(ke)題組(zu)：長(chang)效自(zi)我監(jian)測微(wei)針治(zhi)療術後(hou)疼痛

手術後(hou)急性疼痛是(shi)外科(ke)手術患(huan)者(zhe)常見問(wen)題，其(qi)中超(chao)過50%的(de)患(huan)者經(jing)歷過中(zhong)、重(zhong)度疼痛，這會(hui)嚴重(zhong)影響術後(hou)康(kang)復(fu)。約(yue)有10%的(de)患(huan)者(zhe)由於急(ji)性疼痛遷(qian)延不愈(yu)，會(hui)轉變為(wei)慢(man)性疼痛，這極(ji)大(da)地損(sun)害了長(chang)期預(yu)後(hou)和(he)生活(huo)質(zhi)量。因(yin)此，尋(xun)找(zhao)有效的(de)疼(teng)痛管理策(ce)略(lve)，防止急性疼痛過渡(du)到(dao)慢(man)性疼痛，已成為(wei)圍(wei)術期(qi)醫(yi)學(xue)亟(ji)需解(jie)決的重(zhong)點和(he)難點問(wen)題。

近日，武漢大學中南(nan)醫(yi)院(yuan)麻醉(zui)科(ke)彭勉教授、武漢大學藥學(xue)院(yuan)黎威(wei)教授借助“外科(ke)手術切(qie)口局(ju)部的(de)酸(suan)性微環境(jing)與術後(hou)疼痛程度的相(xiang)關(guan)性"，利用微(wei)針貼(tie)片(pian)構(gou)建(jian)了壹種(zhong)創新(xin)的(de)長(chang)效疼(teng)痛管理體系(xi)。微針（MN）是(shi)壹種(zhong)新(xin)型的微(wei)創(chuang)經(jing)皮給(gei)藥(yao)系(xi)統，能(neng)夠(gou)高效穿(chuan)透(tou)皮膚的(de)屏障角質(zhi)層，實(shi)現藥(yao)物在皮膚中(zhong)的(de)突(tu)釋(shi)或持(chi)續(xu)釋(shi)放。由(you)於微(wei)針可在不損(sun)傷(shang)血(xue)管或觸及神(shen)經(jing)末梢的情(qing)況(kuang)下(xia)顯著(zhu)改(gai)善藥物吸收，近年來已成為(wei)經(jing)皮給(gei)藥(yao)領域(yu)的研(yan)究(jiu)熱(re)點(dian)。研(yan)究(jiu)團隊在術後(hou)切口痛動物模型中成(cheng)功(gong)驗證了該(gai)pH響應(ying)性自(zi)我監(jian)測微(wei)針的(de)安(an)全(quan)性和(he)有效性，同時(shi)發(fa)現相(xiang)較(jiao)於傳(chuan)統(tong)的(de)局(ju)部註(zhu)射(she)給(gei)藥(yao)方(fang)式，這壹微(wei)針藥(yao)物遞送(song)系(xi)統在單次應(ying)用後(hou)可實現(xian)72小(xiao)時(shi)以(yi)上的長(chang)效鎮痛。該(gai)研究(jiu)靶向(xiang)目(mu)前臨(lin)床(chuang)長(chang)效局(ju)anesthetic缺乏的(de)瓶頸(jing)問(wen)題，為(wei)未(wei)來個(ge)體化疼(teng)痛治(zhi)療提(ti)供了新(xin)思(si)路。

相(xiang)關(guan)研(yan)究(jiu)成果(guo)以(yi)“A pH-Responsive Core-Shell Microneedle Patch with Self-Monitoring Capability for Local Long-Lasting Analgesia"為(wei)題(ti)發表(biao)在國(guo)際著(zhu)名期刊《Advanced Functional Materials》上(shang)（SCI壹區(qu)，Top期(qi)刊，IF=19.00）。武漢大學醫(yi)學(xue)院(yuan)第二臨(lin)床(chuang)學(xue)院(yuan)博士(shi)研(yan)究(jiu)生張愛寧、武漢大學藥學(xue)院(yuan)博士(shi)研(yan)究(jiu)生曾勇(yong)年為(wei)共(gong)同第壹作(zuo)者(zhe)，武漢大學中南(nan)醫(yi)院(yuan)麻醉(zui)科(ke)彭勉教授、武漢大學藥學(xue)院(yuan)黎威(wei)教授為(wei)共(gong)同通(tong)訊(xun)作者。該(gai)工(gong)作得(de)到(dao)了(le)國(guo)家自(zi)然科(ke)學基(ji)金委、湖(hu)北省醫(yi)學(xue)青(qing)年拔尖人才計劃(hua)、武漢大學中南(nan)醫(yi)院(yuan)醫(yi)學(xue)科(ke)技(ji)創(chuang)新(xin)平(ping)臺(tai)支(zhi)持(chi)項(xiang)目的(de)大(da)力(li)支(zhi)持(chi)。

首(shou)先(xian)，研(yan)究(jiu)者采(cai)用(yong)反(fan)溶(rong)劑(ji)結晶(jing)法(fa)制(zhi)備了RopC微晶(jing)體，RopC顆粒呈(cheng)現(xian)為(wei)規(gui)則的棒(bang)狀，在4 ℃下(xia)保(bao)存(cun)壹個(ge)月(yue)後(hou)仍(reng)可保持(chi)穩定(ding)的晶(jing)體結構(gou)。X射(she)線(xian)衍(yan)射(she)分(fen)析(xi)（XRD）和(he)傅裏(li)葉(ye)變換(huan)紅外光(guang)譜(pu)分析(xi)（FT-IR）結果(guo)顯示制(zhi)備的RopC晶(jing)體純(chun)度高，且(qie)未(wei)改(gai)變藥(yao)物原(yuan)本的(de)化學(xue)結構(gou)。20 μm長(chang)度的RopC可在體外(wai)持(chi)續(xu)釋(shi)放4天(tian)（如圖1）。

圖1 RopC的制(zhi)備與表征 a) RopC合成示意圖；b) 25 °C和(he)4 °C保存(cun)的(de)RopC以(yi)及4 °C保存(cun)的(de)Rop的(de)SEM圖像；c) RopC和(he)Rop的XRD圖譜；d) RopC和(he)Rop的FT-IR光(guang)譜(pu)；e) 不同長(chang)度RopC的體外(wai)釋(shi)放。所(suo)有(you)數值均(jun)表(biao)示為(wei)平(ping)均(jun)值 ± SEM (n = 3)。

選用具(ju)有(you)優(you)異(yi)的(de)生物相容性和(he)出色(se)的(de)成膜(mo)性能(neng)的(de)聚乳(ru)酸(suan)-羥基(ji)乙酸(suan)共(gong)聚物（PLGA）作為(wei)制(zhi)備MN殼體的(de)材(cai)料，選用無(wu)毒的(de)水(shui)溶(rong)性材料聚乙烯(xi)醇（PVA）和(he)蔗(zhe)糖的混(hun)合物作為(wei)制(zhi)備MN核心的材料。通(tong)過多(duo)個(ge)離(li)心和(he)真空(kong)步(bu)驟，順序制(zhi)備殼、芯、帽(mao)和(he)背襯(chen)結構(gou)，最終形成完(wan)整(zheng)的(de)MN貼(tie)片(pian)。該(gai)貼(tie)片(pian)由(you)摩(mo)方精(jing)密microArch® S240（10μm精(jing)度）制(zhi)備完(wan)成(cheng)，MN規(gui)則排(pai)列(lie)為(wei)10×10的(de)陣列(lie)，貼(tie)片(pian)尺寸(cun)為(wei)7 mm × 7 mm。針體呈(cheng)圓錐形，底部直(zhi)徑為(wei)400 μm，高(gao)度為(wei)850 μm。熒(ying)光(guang)顯微(wei)圖像和(he)元(yuan)素(su)圖譜分(fen)析(xi)展(zhan)示了MN貼(tie)片(pian)完(wan)整(zheng)的(de)核(he)-殼(ke)結構(gou)。SEM圖像顯示RopC在MN貼(tie)片(pian)內保持(chi)了(le)相(xiang)對(dui)規(gui)則的晶(jing)體形態（如(ru)圖2）。

圖2 pH響應(ying)性核殼MN貼(tie)片(pian)的(de)制(zhi)備與表征 a) 負載RopC的MN貼(tie)片(pian)的(de)合(he)成示意圖；b) MN貼(tie)片(pian)在大鼠皮(pi)膚內插(cha)入前後(hou)的典(dian)型光(guang)學(xue)顯微(wei)圖；c) MN貼(tie)片(pian)的(de)SEM圖像；d) 完(wan)整(zheng)針體的(de)熒(ying)光(guang)顯微(wei)鏡圖像 (i)，不同高度處(chu)的橫(heng)截面(mian) (ii) (iii)以(yi)及垂直(zhi)截(jie)面 (iiii)，紅色為(wei)尼(ni)羅紅標記(ji)的(de)殼體，綠(lv)色為(wei)羅丹(dan)明(ming)123標(biao)記的核(he)心(xin)；e) MN貼(tie)片(pian)針體橫(heng)截面(mian)的SEM圖像；f) MN貼(tie)片(pian)的(de)N和(he)Na的相(xiang)應(ying)元(yuan)素(su)映(ying)射(she)。

采(cai)用(yong)模(mo)擬(ni)術後(hou)疼痛的大(da)鼠足(zu)底切(qie)口模型來評(ping)估(gu)MN貼(tie)片(pian)的(de)鎮痛效果(guo)。在大鼠翻(fan)正反射(she)恢(hui)復(fu)後(hou)，立即(ji)在切口上方進行(xing)壹次(ci)局(ju)部浸(jin)潤(run)註(zhu)射(she)麻醉(zui)或MN貼(tie)片(pian)治(zhi)療。按(an)照特(te)定的(de)時(shi)間點，分別(bie)對(dui)兩批大鼠進(jin)行(xing)機械(xie)痛和(he)熱(re)痛行(xing)為(wei)學(xue)測試(shi)，采用(yong)von-Frey測(ce)痛儀和(he)大小(xiao)鼠熱(re)板(ban)測痛儀評估(gu)傷(shang)害性反應(ying)，結果(guo)顯示本研究(jiu)制(zhi)備的MN貼(tie)片(pian)具(ju)有(you)顯著(zhu)、穩定(ding)、持(chi)久(jiu)的(de)鎮痛特(te)性，且對機(ji)械(xie)痛和(he)熱(re)痛均(jun)有(you)良(liang)好(hao)治(zhi)療效果(guo)。在測試(shi)階段(duan)持(chi)續(xu)監(jian)測(ce)各(ge)組大鼠的(de)體重(zhong)，均(jun)呈(cheng)現(xian)出(chu)穩定(ding)的增(zeng)長(chang)，表明(ming)MN貼(tie)片(pian)應(ying)用對大鼠的(de)健康(kang)和(he)行(xing)為(wei)沒(mei)有不利(li)影響（如圖3）。