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當前(qian)位置(zhi)：首頁(ye)技(ji)術文(wen)章(zhang)港中文(wen)張立/哈工大(da)金(jin)東東：微(wei)納(na)3D打印(yin)制(zhi)備多功(gong)能(neng)模(mo)塊化(hua)微(wei)型(xing)機(ji)器人

港中文(wen)張立/哈工大(da)金(jin)東東：微(wei)納(na)3D打印(yin)制(zhi)備多功(gong)能(neng)模(mo)塊化(hua)微(wei)型(xing)機(ji)器人

更(geng)新時(shi)間(jian)：2024-01-10

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微(wei)型(xing)機(ji)器人是(shi)壹(yi)種尺(chi)度(du)在毫(hao)米(mi)及(ji)以下，能(neng)夠(gou)將(jiang)外(wai)界能(neng)量(liang)轉(zhuan)化成(cheng)主動(dong)運動的(de)微(wei)小(xiao)型(xing)器件。基(ji)於其(qi)尺(chi)寸小(xiao)、運動主動(dong)、靈活(huo)度高的(de)特(te)點(dian)，微(wei)型(xing)機(ji)器人能(neng)夠(gou)深入(ru)常(chang)規(gui)醫(yi)療(liao)手段難以觸(chu)及(ji)的(de)狹(xia)小(xiao)閉(bi)塞(sai)區域，有(you)望作為(wei)壹(yi)種新型(xing)的(de)醫(yi)療(liao)工(gong)具(ju)，展(zhan)現(xian)出巨大(da)的(de)應(ying)用(yong)潛力(li)。在已(yi)開發的(de)微(wei)型(xing)機(ji)器人中，磁(ci)控(kong)微(wei)型(xing)機(ji)器人因其(qi)能(neng)量(liang)來(lai)源（即外(wai)加磁場(chang)）易(yi)調(tiao)制(zhi)、對生(sheng)物組(zu)織穿(chuan)透性強且無危(wei)害，在(zai)許(xu)多生(sheng)物醫(yi)學(xue)領域尤其是(shi)細(xi)胞(bao)靶(ba)向(xiang)遞(di)送(song)方面受(shou)到了(le)廣泛(fan)關註。

研究者們通過微(wei)納(na)制(zhi)造或(huo)化(hua)學合(he)成(cheng)，再(zai)輔以表(biao)面蒸鍍(du)磁性薄膜(mo)或(huo)內(nei)部摻(chan)雜(za)磁性顆粒(li)，構建了(le)各(ge)式(shi)可(ke)響應(ying)外(wai)部磁(ci)場(chang)的(de)微(wei)型(xing)機(ji)器人。作為(wei)細(xi)胞(bao)的(de)載具(ju)，微(wei)型(xing)機(ji)器人能(neng)夠(gou)主(zhu)動地(di)將細胞(bao)精確(que)遞(di)送(song)至目標(biao)區(qu)域，從(cong)而(er)解決傳統細(xi)胞遞(di)送(song)策略(lve)靶(ba)向(xiang)性差、效(xiao)率低(di)的(de)痛(tong)點(dian)。但是(shi)，這(zhe)類(lei)微(wei)型(xing)機(ji)器人的(de)細(xi)胞(bao)功(gong)能(neng)和(he)磁(ci)控功(gong)能(neng)存在壹(yi)個不容(rong)忽視的(de)矛(mao)盾(dun)，即為了(le)追求強磁控(kong)能(neng)力(li)添加大量(liang)磁性材(cai)料(liao)，這(zhe)樣(yang)使(shi)得(de)微(wei)型(xing)機(ji)器人的(de)細(xi)胞(bao)活(huo)性就(jiu)會衰退，且嚴重影(ying)響細(xi)胞的(de)黏(nian)附、釋(shi)放和分(fen)化(hua)行為，甚至還(hai)可(ke)能(neng)因(yin)在(zai)體內滯留或(huo)降(jiang)解而(er)引起(qi)生物(wu)毒性。但若為(wei)了(le)優化細(xi)胞功能(neng)而(er)降(jiang)低(di)磁性物質(zhi)含量(liang)，微(wei)型(xing)機(ji)器人就(jiu)可(ke)能(neng)難(nan)以(yi)在復雜(za)動態的(de)生(sheng)物(wu)環(huan)境(jing)內(nei)進(jin)行(xing)有效(xiao)的(de)驅(qu)動(dong)導(dao)航(hang)。因此(ci)，如(ru)何(he)解決細胞功能(neng)和(he)磁(ci)控功(gong)能(neng)的(de)兼(jian)容(rong)性難題(ti)，對細(xi)胞(bao)遞(di)送(song)微(wei)型(xing)機(ji)器人具(ju)有十(shi)分(fen)重要的(de)研(yan)究意(yi)義(yi)。

近(jin)期(qi)，香港中文(wen)大(da)學的(de)張立教授課題(ti)組(zu)和(he)哈爾濱(bin)工(gong)業(ye)大學(xue)（深圳）的(de)金(jin)東東副教授(shou)共(gong)同(tong)提出(chu)了(le)壹(yi)種微(wei)型(xing)機(ji)器人的(de)多功(gong)能(neng)模(mo)塊化(hua)設(she)計(ji)策(ce)略(lve)（圖1），解決了(le)其驅動(dong)性能(neng)和(he)細(xi)胞活(huo)性無法(fa)兼(jian)容的(de)難(nan)題(ti)，並成(cheng)功(gong)用於膽(dan)管(guan)內幹細胞的(de)靶(ba)向(xiang)遞(di)送(song)。該(gai)機(ji)器人由微(wei)納(na)3D打印(yin)制(zhi)備的(de)磁(ci)場(chang)驅(qu)動(dong)(MA)模(mo)塊和(he)細(xi)胞(bao)支架(CS)模(mo)塊組(zu)成(cheng)，前(qian)者具(ju)有強磁性和pH響應(ying)變化形狀(zhuang)的(de)能(neng)力(li)，後(hou)者細(xi)胞(bao)親(qin)和(he)力好(hao)，能(neng)夠(gou)負(fu)載與釋(shi)放細胞。作者(zhe)團(tuan)隊首先(xian)將MA模(mo)塊浸(jin)泡(pao)在(zai)酸(suan)性緩沖液(ye)中(zhong)使其收(shou)縮(suo)，然後(hou)將MA模(mo)塊插(cha)入(ru)CS模(mo)塊並將(jiang)緩(huan)沖液(ye)調(tiao)制(zhi)中性，之後(hou)MA模(mo)塊膨(peng)脹並與CS模(mo)塊機(ji)械(xie)互(hu)鎖，便(bian)成(cheng)功(gong)構建了(le)模(mo)塊化(hua)機(ji)器人。通過采用(yong)前(qian)端(duan)介(jie)入(ru)遞(di)送(song)-後(hou)端(duan)磁控導(dao)航(hang)的(de)多級(ji)遞(di)送(song)策略(lve)，作者(zhe)團(tuan)隊成功(gong)將(jiang)微(wei)型(xing)機(ji)器人快(kuai)速遞(di)送(song)至目標(biao)病(bing)竈(zao)，並在(zai)急性/慢(man)性膽(dan)囊(nang)炎、膽(dan)道(dao)炎和膽(dan)管(guan)堵(du)塞(sai)等疾(ji)病(bing)引發的(de)局部較低(di)pH值的(de)作用(yong)下，使得(de)MA模(mo)塊收(shou)縮(suo)，並與CS模(mo)塊拆卸(xie)分(fen)離。最後(hou)，CS模(mo)塊可(ke)在膽(dan)汁(zhi)的(de)作用(yong)下逐步(bu)降(jiang)解釋(shi)放細胞治療(liao)病竈(zao)，而(er)MA模(mo)塊則磁控驅(qu)動至導(dao)管(guan)處(chu)被(bei)回收(shou)。

綜(zong)上(shang)，該(gai)方(fang)案(an)有(you)效(xiao)解決了(le)以往細(xi)胞遞(di)送(song)微(wei)型(xing)機(ji)器人面臨的(de)問(wen)題(ti)，同(tong)時兼(jian)顧了(le)磁控功(gong)能(neng)和(he)細(xi)胞功(gong)能(neng)，因(yin)此(ci)以(yi)“Modularized microrobot with lock-and-detachable modules for targeted cell delivery in bile duct"為(wei)題發表(biao)於《Science Advances》期刊（Sci. Adv. 2023, 9, eadj0883）。文章第壹(yi)作者(zhe)是(shi)香港中文(wen)大(da)學博士(shi)生蘇(su)琳(lin)和(he)哈工大(da)（深圳）金(jin)東東副教授(shou)，文章(zhang)通訊(xun)作者(zhe)是(shi)金(jin)東東副教授(shou)，香港中文(wen)大(da)學張立教授和陳啟(qi)楓(feng)研究助理教授。

圖1. 3D微(wei)納(na)打印(yin)模(mo)塊化(hua)微(wei)型(xing)機(ji)器人及(ji)其在(zai)幹(gan)細(xi)胞靶(ba)向(xiang)遞(di)送(song)的(de)應(ying)用(yong)

為(wei)了(le)實現模(mo)塊化(hua)微(wei)型(xing)機(ji)器人的(de)按(an)需(xu)組(zu)裝與拆卸(xie)，MA和(he)CS模(mo)塊的(de)材(cai)料(liao)設(she)計(ji)與制(zhi)造技(ji)術至關重要。為(wei)此(ci)，作者(zhe)團(tuan)隊分(fen)別合(he)成(cheng)了(le)兩種水(shui)凝膠(jiao)打印(yin)樹(shu)脂，並采用(yong)高(gao)精度面投影(ying)微(wei)立體光刻(ke)（PµSL）技(ji)術微(wei)納(na)3D打印(yin)機(ji)（摩方(fang)精密nanoArch®S130，精度：2μm）制(zhi)備了(le)兩種模(mo)塊（圖(tu)2）。MA模(mo)塊的(de)打印(yin)樹(shu)脂主(zhu)要由(you)pH響應(ying)型(xing)功(gong)能(neng)單體（甲基(ji)）丙烯酸（M）AAc，功(gong)能(neng)調(tiao)試(shi)單體N-異丙(bing)基丙烯酰胺(an)NIPAAm，和(he)交聯劑乙氧化三羥甲(jia)基(ji)丙烷(wan)三丙(bing)烯(xi)酸(suan)酯(TMP6EOTA)組成(cheng)。其光(guang)固(gu)化成(cheng)型(xing)後(hou)在酸(suan)性環(huan)境(jing)收(shou)縮(suo)，堿(jian)性環(huan)境(jing)膨(peng)脹，而(er)臨界轉(zhuan)變pH值可(ke)通過控制(zhi)（M）AAc和NIPAAm的(de)比例進(jin)行(xing)調(tiao)節(jie)。此(ci)外(wai)，樹(shu)脂中(zhong)還(hai)添加了(le)適量增(zeng)稠(chou)劑聚乙烯吡(bi)咯(ge)烷(wan)酮以(yi)調(tiao)節(jie)粘(zhan)度(du)，將(jiang)適(shi)量平均尺(chi)寸5-10微(wei)米(mi)的(de)磁(ci)性顆粒(li)穩定(ding)分(fen)散(san)持續超過24h，使得磁性顆粒(li)質量(liang)分(fen)數(shu)高達50%，這(zhe)為(wei)制(zhi)備磁(ci)響應(ying)能(neng)力(li)強的(de)MA模(mo)塊提(ti)供(gong)了(le)保障。CS模(mo)塊的(de)打印(yin)樹(shu)脂則由可(ke)降(jiang)解生(sheng)物(wu)材(cai)料(liao)甲(jia)基(ji)丙(bing)烯(xi)酸酯化明(ming)膠(jiao)(GelMA)和(he)用(yong)於(yu)調(tiao)節(jie)機(ji)械(xie)強度的(de)丙(bing)烯(xi)酰胺(an)（AAm）組(zu)成，其光固(gu)化成(cheng)型(xing)後(hou)生物(wu)相(xiang)容(rong)性好(hao)，細(xi)胞親和(he)力強，可(ke)有效(xiao)負(fu)載大(da)量細(xi)胞，並且能(neng)夠(gou)在(zai)膽(dan)汁(zhi)中存在的(de)消(xiao)化酶(mei)的(de)作用(yong)下逐步(bu)降(jiang)解，從(cong)而(er)釋(shi)放細胞。

MA模(mo)塊和(he)CS模(mo)塊均(jun)可(ke)通過使用摩方(fang)精密的(de)微(wei)納(na)3D打印(yin)技(ji)術制(zhi)備，該(gai)技(ji)術不(bu)但加工精度高（在摻(chan)雜(za)磁性顆粒(li)的(de)條(tiao)件下分(fen)辨(bian)率(lv)仍(reng)達(da)20微(wei)米(mi)以(yi)上(shang)），加工效(xiao)率也(ye)令人滿意(yi)（圖(tu)3和(he)圖(tu)4）。通過精巧地(di)設(she)計(ji)MA和(he)CS模(mo)塊的(de)相(xiang)對(dui)尺(chi)寸，並進(jin)壹(yi)步(bu)調(tiao)控環(huan)境(jing)pH值和(he)施加外(wai)界磁場(chang)，兩種模(mo)塊可(ke)以實現穩定(ding)的(de)機(ji)械(xie)互(hu)鎖（圖(tu)5），也可(ke)以在(zai)粘(zhan)性流(liu)動的(de)環(huan)境(jing)中(zhong)完(wan)成按(an)需的(de)快(kuai)速拆卸(xie)，這(zhe)為(wei)模(mo)塊化(hua)微(wei)型(xing)機(ji)器人靶(ba)向(xiang)遞(di)送(song)細胞奠定(ding)了(le)基礎。

圖2. 微(wei)型(xing)機(ji)器人微(wei)納(na)3D打印(yin)和(he)各(ge)個模(mo)塊的(de)高(gao)精度打印(yin)效(xiao)果

圖3. MA模(mo)塊的(de)強磁性和環(huan)境(jing)響應(ying)能(neng)力(li)，與CS模(mo)塊的(de)細(xi)胞(bao)復雜(za)和釋(shi)放能(neng)力(li)

圖4. 多個模(mo)塊化(hua)微(wei)型(xing)機(ji)器人的(de)批(pi)量(liang)化(hua)組(zu)裝示(shi)意(yi)圖(tu)

之後(hou)作者(zhe)團(tuan)隊在膽(dan)管(guan)模(mo)型(xing)中(zhong)展(zhan)示(shi)了(le)模(mo)塊化(hua)微(wei)型(xing)機(ji)器人介(jie)入(ru)遞(di)送(song)-磁控導(dao)航(hang)-按需(xu)拆卸(xie)-釋(shi)放CS模(mo)塊-回收(shou)MA模(mo)塊的(de)全(quan)部流(liu)程，顯示(shi)了(le)模(mo)塊化(hua)微(wei)型(xing)機(ji)器人可(ke)實現高效(xiao)、安全(quan)的(de)靶(ba)向(xiang)細胞遞(di)送(song)。最後(hou)，作者(zhe)團(tuan)隊在離體豬膽(dan)管(guan)和活(huo)體新西(xi)蘭(lan)白(bai)兔體內進(jin)壹(yi)步(bu)驗(yan)證了(le)靶(ba)向(xiang)遞(di)送(song)的(de)可(ke)行性，且全(quan)程(cheng)可(ke)由X射(she)線(xian)和(he)超聲(sheng)成像(xiang)實時觀測（圖5）。綜(zong)上，這(zhe)項(xiang)工(gong)作有(you)力(li)地(di)促(cu)進了(le)生物醫(yi)用(yong)多功(gong)能(neng)微(wei)型(xing)機(ji)器人的(de)發展(zhan)，為(wei)其今後(hou)走(zou)向實際應(ying)用(yong)提供(gong)重要參考。

圖5. 模(mo)塊化(hua)微(wei)型(xing)機(ji)器人的(de)驅(qu)動(dong)與成像(xiang)裝置，及(ji)其在(zai)活(huo)體兔子體內的(de)遞(di)送(song)與回收(shou)

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