技術文(wen)章

當(dang)前位(wei)置(zhi)：首頁(ye)技術文(wen)章中(zhong)南(nan)大學(xue)陳翔/陳澤(ze)宇(yu)/趙爽(shuang):類(lei)器(qi)官(guan)芯片用於模擬(ni)腫瘤轉(zhuan)移(yi)

中南(nan)大學(xue)陳翔/陳澤(ze)宇(yu)/趙爽(shuang):類(lei)器(qi)官(guan)芯片用於模擬(ni)腫瘤轉(zhuan)移(yi)

更新(xin)時間(jian)：2024-03-12

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腫瘤異(yi)質(zhi)性壹(yi)直(zhi)被(bei)認(ren)為是阻(zu)礙個體(ti)化診(zhen)療(liao)進(jin)步(bu)的(de)壹(yi)大(da)障(zhang)礙。其中(zhong)，腫瘤轉(zhuan)移(yi)性與(yu)腫瘤異(yi)質(zhi)性密切相關(guan)，是惡(e)性腫瘤的(de)壹(yi)種(zhong)常見(jian)並嚴重的(de)表(biao)現(xian)，對患(huan)者的(de)生存率(lv)和生活(huo)質(zhi)量(liang)有著(zhe)極大(da)的(de)影(ying)響。腫瘤類(lei)器(qi)官(guan)是源自(zi)腫瘤組織中腫瘤特異(yi)性幹細(xi)胞(bao)通過(guo)三(san)維組織培養形成的(de)細(xi)胞(bao)簇，它可(ke)模擬(ni)體內(nei)腫瘤特征(zheng)及(ji)腫瘤細(xi)胞(bao)異(yi)質(zhi)性，該技術的(de)應(ying)用(yong)為腫瘤研究和治(zhi)療(liao)提供了可靠的(de)模型(xing)，特(te)別(bie)是為(wei)個性化腫瘤診療(liao)開(kai)辟(pi)了新(xin)的(de)方(fang)案。目(mu)前(qian)，在(zai)體(ti)外利用腫瘤類(lei)器(qi)官(guan)技術評(ping)估腫瘤轉(zhuan)移(yi)性的(de)方(fang)法仍然(ran)十(shi)分缺(que)乏(fa)。傳統的(de)評(ping)估細(xi)胞(bao)遷移能力的(de)方(fang)法包括Transwell、細(xi)胞(bao)劃(hua)痕等(deng)，這(zhe)些方法無法模擬(ni)原發性腫瘤轉(zhuan)移(yi)的(de)過(guo)程，因(yin)此(ci)無法有效評(ping)估腫瘤的(de)轉(zhuan)移(yi)性。器官芯片技術能(neng)夠模擬(ni)人(ren)體(ti)器(qi)官(guan)的(de)功(gong)能，通(tong)過(guo)將(jiang)微型(xing)芯片和生物材(cai)料組合，可以更加(jia)準確(que)地研究和測(ce)試(shi)藥(yao)物的(de)效果(guo)、了(le)解(jie)疾(ji)病的(de)有(you)關機(ji)制(zhi)以(yi)及(ji)開發(fa)個(ge)性化診療(liao)方(fang)法等(deng)。但目前(qian)用(yong)於研究腫瘤轉(zhuan)移(yi)的(de)器(qi)官芯片大多(duo)仍采(cai)用(yong)傳統的(de)腫瘤細(xi)胞(bao)系(xi)構建模型(xing)，由(you)於(yu)傳統的(de)腫瘤細(xi)胞(bao)系(xi)與(yu)患者來源的(de)腫瘤細(xi)胞(bao)存在(zai)較(jiao)大差異(yi)，因(yin)此(ci)難以重(zhong)建真(zhen)實的(de)腫瘤轉(zhuan)移(yi)過(guo)程，使(shi)得(de)現(xian)有(you)方法無法滿足臨(lin)床(chuang)上的(de)應(ying)用(yong)需求(qiu)。

近期(qi)，中(zhong)南(nan)大學(xue)湘(xiang)雅(ya)醫院皮(pi)膚(fu)科、中(zhong)南(nan)大學(xue)機電(dian)工(gong)程學(xue)院(yuan)、重慶大(da)學三峽(xia)醫(yi)院(yuan)等(deng)研究團隊在(zai)《Small》（IF=13.3）期(qi)刊(kan)上(shang)在(zai)線(xian)發表題為“Mimicking Tumor Metastasis Using a Transwell-Integrated Organoids On-a-Chip Platform"的(de)原創性論著。該研究提出了壹(yi)種(zhong)用(yong)於(yu)評估腫瘤轉(zhuan)移(yi)性的(de)腫瘤類(lei)器(qi)官(guan)芯片。該芯片可以模擬(ni)人(ren)體(ti)內(nei)腫瘤生長和轉(zhuan)移(yi)的(de)生理(li)過(guo)程，能(neng)夠有(you)效評(ping)估患者(zhe)腫瘤細(xi)胞(bao)的(de)侵(qin)襲(xi)能(neng)力(li)和生長能力(li)，為(wei)研究腫瘤的(de)轉(zhuan)移(yi)性以及(ji)相應(ying)的(de)腫瘤治療(liao)和藥(yao)物研究提供了重要(yao)的(de)工(gong)具(ju)。據悉，這(zhe)項(xiang)研究的(de)第(di)壹(yi)作者和第(di)壹(yi)通(tong)訊(xun)作者單位均為中(zhong)南(nan)大學(xue)。21級碩士研究生陳邁(mai)科和20級(ji)博士研究生單晗(han)為(wei)該(gai)論文(wen)共(gong)同(tong)第壹(yi)作者；中(zhong)南(nan)大學(xue)湘(xiang)雅(ya)醫院皮(pi)膚(fu)科陳翔教(jiao)授、趙爽(shuang)副研究員、中南(nan)大學(xue)機電(dian)工(gong)程學(xue)院(yuan)陳澤(ze)宇(yu)教(jiao)授、重(zhong)慶大(da)學三峽(xia)醫(yi)院(yuan)印明柱教授為(wei)該(gai)論文(wen)共(gong)同(tong)通訊(xun)作者。

首先，作者闡(chan)述(shu)了腫瘤異(yi)質(zhi)性的(de)原理(li)以及(ji)腫瘤轉(zhuan)移(yi)的(de)過(guo)程，並(bing)在(zai)傳(chuan)統評估細(xi)胞(bao)遷移能力方(fang)法的(de)基(ji)礎(chu)上，提出了Transwell集成的(de)腫瘤類(lei)器(qi)官(guan)芯片精準評(ping)估腫瘤轉(zhuan)移(yi)策略。

圖(tu)1 Transwell集成的(de)腫瘤類(lei)器(qi)官(guan)芯片用於評估腫瘤轉(zhuan)移(yi)和藥(yao)物篩(shai)選(xuan)

然(ran)後(hou)，作者使(shi)用(yong)高(gao)精度3D打印技術（摩(mo)方(fang)精密nanoArch® S140，精度：10μm）制(zhi)作了芯片腔室(shi)的(de)六(liu)邊形支架(jia)，並使(shi)用(yong)激光(guang)切割技術制(zhi)造(zao)了芯片主體，最(zui)終裝(zhuang)配成了(le)集成Transwell單元(yuan)的(de)仿(fang)生腫瘤類(lei)器(qi)官(guan)芯片。

圖(tu)2 仿(fang)生腫瘤類(lei)器(qi)官(guan)芯片制(zhi)造(zao)

作者進(jin)壹(yi)步(bu)使(shi)用(yong)腫瘤類(lei)器(qi)官(guan)芯片評估了患(huan)者來(lai)源的(de)粘(zhan)膜(mo)黑色素(su)瘤類(lei)器(qi)官(guan)和肢端黑色素(su)瘤類(lei)器(qi)官(guan)的(de)腫瘤轉(zhuan)移(yi)能力。通過(guo)在(zai)類(lei)器(qi)官(guan)芯片內(nei)建立營養梯度，使(shi)外(wai)側(ce)腔室(shi)中(zhong)的(de)營養物(wu)質(zhi)濃(nong)度(du)高(gao)於中心(xin)腔室(shi)，中(zhong)心(xin)腔室(shi)的(de)腫瘤類(lei)器(qi)官(guan)會(hui)逐漸(jian)轉(zhuan)移(yi)到(dao)外側(ce)的(de)腔室(shi)中(zhong)。觀察發現(xian)，兩(liang)種黑色素(su)瘤類(lei)器(qi)官(guan)展(zhan)現(xian)出(chu)了不同(tong)的(de)腫瘤轉(zhuan)移(yi)能力。

圖(tu)3 腫瘤類(lei)器(qi)官(guan)芯片評估腫瘤轉(zhuan)移(yi)

接(jie)著，作者分(fen)別(bie)從(cong)蛋白(bai)和基(ji)因(yin)層面(mian)研究了轉(zhuan)移(yi)出的(de)細(xi)胞(bao)團簇與(yu)中心(xin)腔室(shi)中(zhong)未發生轉(zhuan)移(yi)的(de)腫瘤類(lei)器(qi)官(guan)團(tuan)的(de)差異(yi)性。結(jie)果(guo)表(biao)明，轉(zhuan)移(yi)出的(de)細(xi)胞(bao)團簇中與(yu)轉(zhuan)移(yi)相關的(de)蛋白(bai)和基(ji)因(yin)表(biao)達均顯著高(gao)於未轉(zhuan)移(yi)的(de)類(lei)器(qi)官(guan)團(tuan)。這(zhe)有效說(shuo)明腫瘤類(lei)器(qi)官(guan)芯片評估腫瘤轉(zhuan)移(yi)的(de)能(neng)力。

圖(tu)4 腫瘤類(lei)器(qi)官(guan)壹(yi)致(zhi)性評估和流(liu)式分析

圖(tu)5 腫瘤轉(zhuan)移(yi)相比(bi)蛋白(bai)比(bi)較(jiao)

圖(tu)6 腫瘤轉(zhuan)移(yi)相比(bi)基(ji)因(yin)比(bi)較(jiao)

最(zui)後(hou)，作者利用類(lei)器(qi)官(guan)芯片進(jin)行(xing)了(le)藥(yao)物篩(shai)選(xuan)測(ce)試(shi)。通過(guo)在(zai)類(lei)器(qi)官(guan)芯片內(nei)添(tian)加(jia)不(bu)同(tong)濃(nong)度(du)的(de)抗(kang)腫瘤藥(yao)物，發(fa)現(xian)腫瘤類(lei)器(qi)官(guan)的(de)轉(zhuan)移(yi)性有所區(qu)別(bie)。隨著藥(yao)物濃(nong)度(du)的(de)提高(gao)，腫瘤的(de)轉(zhuan)移(yi)得到(dao)了明(ming)顯抑(yi)制(zhi)。

圖(tu)7 腫瘤類(lei)器(qi)官(guan)芯片藥(yao)物篩(shai)選(xuan)

與(yu)其他用(yong)於(yu)評估細(xi)胞(bao)遷移能力的(de)方(fang)法相比(bi)，該(gai)工(gong)作提供的(de)用(yong)於評(ping)估腫瘤轉(zhuan)移(yi)性的(de)腫瘤類(lei)器(qi)官(guan)芯片，集成了(le)仿(fang)生的(de)Transwell腔室(shi)，能(neng)夠高(gao)效模擬(ni)腫瘤轉(zhuan)移(yi)的(de)過(guo)程。另外(wai)，所設計的(de)用(yong)於評(ping)估腫瘤轉(zhuan)移(yi)性的(de)腫瘤類(lei)器(qi)官(guan)芯片，使(shi)用(yong)了(le)患(huan)者(zhe)來源的(de)腫瘤類(lei)器(qi)官(guan)進(jin)行(xing)腫瘤轉(zhuan)移(yi)性評估，能夠真(zhen)實地(di)反映(ying)人(ren)體(ti)內(nei)腫瘤生長和轉(zhuan)移(yi)的(de)生理(li)過(guo)程。該(gai)工(gong)作在(zai)腫瘤患者(zhe)個(ge)體化診療(liao)、精準醫(yi)學等(deng)臨(lin)床(chuang)研究中具有良(liang)好(hao)的(de)應(ying)用(yong)前景。