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北京(jing)大學李(li)誌宏(hong)教授課(ke)題組《JCR》：基於(yu)醫(yi)用膠(jiao)帶的無襯底可溶倒鉤(gou)微針(zhen)

更(geng)新(xin)時間：2024-04-19

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近年來(lai)，用於(yu)藥(yao)物遞(di)送(song)的(de)微(wei)針(zhen)陣(zhen)列由於(yu)微(wei)創、無血和低(di)疼(teng)痛(tong)感(gan)等(deng)特點(dian)得(de)以應用和(he)推廣(guang)，此(ci)外(wai)由(you)於(yu)活(huo)體皮下(xia)組織中(zhong)具(ju)有(you)特別(bie)的(de)藥(yao)代(dai)動(dong)力學和(he)免疫特點(dian)，皮下(xia)組織的(de)藥(yao)物遞(di)送(song)技術具(ju)有(you)很(hen)好的前(qian)景。微(wei)針(zhen)陣(zhen)列的藥(yao)物遞(di)送(song)方式是(shi)通過將微針陣(zhen)列刺(ci)入(ru)到皮下(xia)組織，隨後(hou)釋放藥物以達到治(zhi)療效果。

可溶微針陣(zhen)列在微(wei)針(zhen)陣(zhen)列的研(yan)究領(ling)域中壹(yi)直(zhi)備(bei)受關(guan)註(zhu)，其藥(yao)物遞(di)送(song)原(yuan)理是當(dang)可(ke)溶微針陣(zhen)列刺(ci)入(ru)皮下(xia)組織後(hou)，組織液(ye)會(hui)通過將微針陣(zhen)列溶解來(lai)釋放包裹在其(qi)中(zhong)的藥(yao)物。其(qi)制備(bei)工(gong)藝(yi)多(duo)以傳統(tong)翻(fan)模(mo)工(gong)藝(yi)為主，但(dan)容易存(cun)在微針尖(jian)附著性(xing)不佳、襯底剛性(xing)和襯底載藥等問題，導(dao)致(zhi)藥(yao)物遞(di)送(song)的(de)效率較(jiao)差。鑒(jian)於(yu)翻(fan)模(mo)工(gong)藝(yi)具有(you)低(di)成(cheng)本(ben)和批量化(hua)生(sheng)產(chan)的特點(dian)，該(gai)團隊通過使(shi)用摩方精密面(mian)投(tou)影(ying)微立(li)體光(guang)刻（PμSL）技術(microArch® S240，精度(du)：10 μm)制備(bei)出3D打(da)印主模(mo)具，隨後(hou)使(shi)用Ecoflex制備(bei)出負(fu)模(mo)具，通過優化(hua)操(cao)作流程，最終(zhong)制備(bei)出基(ji)於(yu)醫(yi)用膠(jiao)帶的可溶倒鉤(gou)微針(zhen)陣(zhen)列。通過比(bi)較(jiao)不同(tong)倒(dao)鉤(gou)結(jie)構(gou)的粘附力，最(zui)終(zhong)選(xuan)取(qu)了合適的(de)倒(dao)鉤(gou)結(jie)構(gou)用於(yu)活(huo)體實(shi)驗。實(shi)驗結(jie)果證(zheng)明(ming)了帶有(you)倒(dao)鉤(gou)結(jie)構(gou)的微針陣(zhen)列在藥(yao)物遞(di)送(song)時(shi)具(ju)有(you)更(geng)深(shen)的刺(ci)入(ru)深(shen)度和(he)更(geng)高(gao)的(de)藥(yao)物遞(di)送(song)效率。

相關研(yan)究成(cheng)果以“Substrate-free dissolving microneedles with barbed shape to increase adhesion and drug-delivery efficiency to skin"為題(ti)發(fa)表在(zai)國際著(zhu)名(ming)期刊《Journal of Controlled Release》上(shang)（SCI壹(yi)區(qu)，Top期(qi)刊，IF=10.8）。北(bei)京(jing)大學博士(shi)研(yan)究生(sheng)任英(ying)傑為第(di)壹(yi)作者，北(bei)京(jing)大學李(li)誌宏(hong)教授為通(tong)信作者。該(gai)工(gong)作得(de)到了國家重點(dian)研(yan)發計劃(hua)、國(guo)家自(zi)然科(ke)學基(ji)金和(he)國(guo)家博士(shi)後(hou)科(ke)學基(ji)金的(de)支持。

首先展(zhan)示了工(gong)藝(yi)流程圖（圖(tu)1（a））和所制備(bei)的器(qi)件成(cheng)品(pin)圖(tu)（圖1（b）），通(tong)過不同(tong)直(zhi)徑玻(bo)璃棒(bang)（圖1（c））、皮膚(fu)表(biao)面（圖(tu)1（d））和前(qian)後(hou)彎曲(qu)角(jiao)度（圖(tu)1（e）），證(zheng)明(ming)了可溶倒鉤(gou)微針(zhen)陣(zhen)列的制備(bei)結(jie)果較(jiao)好，分立(li)的微針(zhen)尖並未(wei)影(ying)響(xiang)醫(yi)用膠(jiao)帶的柔性(xing)，仍然(ran)展現(xian)出較(jiao)好的柔性(xing)和藥(yao)物遞(di)送(song)的(de)潛(qian)力。

圖(tu)1. 工(gong)藝(yi)流程圖和(he)器件成(cheng)品(pin)圖(tu)。（a）基於(yu)3D打(da)印和(he)優化(hua)翻(fan)模(mo)工(gong)藝(yi)。（b）無倒鉤(gou)（對照(zhao)組）可溶微針和倒(dao)鉤(gou)2可溶微針的SEM表(biao)征(zheng)圖(tu)。（c）不同(tong)直(zhi)徑玻(bo)璃棒(bang)的纏繞(rao)圖(tu)。（d）人體手臂（平(ping)整(zheng)表(biao)面）和小(xiao)拇(mu)指(zhi)（幾(ji)乎最彎曲(qu)表(biao)面）的(de)貼合圖。（e）前(qian)後(hou)分別(bie)彎曲(qu)90°和(he)180°。

隨後(hou)進行了不同(tong)倒(dao)鉤(gou)數量的(de)微針(zhen)陣(zhen)列的粘(zhan)附力測(ce)試(shi)，選(xuan)取(qu)即將固(gu)化的(de)Ecoflex做為模(mo)擬皮膚(fu)，在(zai)刺(ci)入(ru)後(hou)以恒定速度拉出，記錄拉力-位(wei)移(yi)的曲(qu)線關系，並分(fen)析最大拉力，倒(dao)鉤(gou)2可溶微針陣(zhen)列由於(yu)粘(zhan)附力和(he)維(wei)持位(wei)移(yi)略大而(er)被(bei)選(xuan)作實(shi)驗組，無倒鉤(gou)可溶微針陣(zhen)列被選(xuan)作對照(zhao)組（圖2（a））。通(tong)過比(bi)較(jiao)活(huo)體(ti)小(xiao)鼠和離(li)體(ti)豬皮的(de)刺(ci)入(ru)可(ke)看出(chu)，活體(ti)小(xiao)鼠的刺(ci)入(ru)深(shen)度更(geng)深(shen)，離(li)體(ti)豬皮由(you)於(yu)是(shi)壹(yi)塊死組織，二(er)者(zhe)的(de)刺(ci)入(ru)深(shen)度相(xiang)仿(fang)（圖2（b））。通過Franz擴散池(chi)驗(yan)證(zheng)了倒鉤(gou)結(jie)構(gou)的刺(ci)入(ru)深(shen)度較(jiao)深(shen)，有(you)望以較(jiao)小(xiao)的(de)載藥量實(shi)現(xian)無倒鉤(gou)可溶微針陣(zhen)列的治(zhi)療效果（圖2（c））。同(tong)時(shi)對(dui)原(yuan)始(shi)藥物溶液和微針(zhen)陣(zhen)列的藥(yao)物含量進行了表征(zheng)，發(fa)現(xian)二(er)者(zhe)有(you)著(zhe)較(jiao)好的線(xian)性(xing)度（圖(tu)2（d））。藥物遞(di)送(song)後(hou)，倒鉤(gou)2可溶微針陣(zhen)列的剩(sheng)余量更(geng)少(shao)，證(zheng)明(ming)其刺(ci)入(ru)較(jiao)深(shen)且藥物遞(di)送(song)量較(jiao)大（圖2（e））。

圖(tu)2. 可溶微針陣(zhen)列的表(biao)征(zheng)。（a）不同(tong)倒(dao)鉤(gou)結(jie)構(gou)的設(she)置(zhi)和(he)拉力-位(wei)移(yi)測(ce)試(shi)。（b）活(huo)體(ti)小(xiao)鼠和離(li)體(ti)豬皮的(de)刺(ci)入(ru)情況表(biao)征(zheng)。（c）Franz擴散池(chi)測(ce)試(shi)。（d）原(yuan)始(shi)藥物溶液和微針(zhen)陣(zhen)列載藥量的(de)對比(bi)情況。（d）無倒鉤(gou)可溶微針陣(zhen)列和倒(dao)鉤(gou)2可溶微針陣(zhen)列在藥(yao)物遞(di)送(song)後(hou)的剩(sheng)余量對(dui)比(bi)。

選(xuan)用小(xiao)鼠背部銀(yin)屑(xie)病(bing)的誘(you)導(dao)和(he)原(yuan)位治(zhi)療來(lai)證(zheng)明(ming)倒鉤(gou)2可溶微針陣(zhen)列和無倒鉤(gou)可溶微針陣(zhen)列的藥(yao)物遞(di)送(song)效率，通過觀察(cha)小(xiao)鼠背部的(de)日常(chang)直(zhi)觀(guan)變(bian)化（圖3（a））、雙層(ceng)皮厚(hou)變(bian)化（圖3（d））和體(ti)重變(bian)化（圖3（e）），可看(kan)出(chu)倒鉤(gou)2可溶微針陣(zhen)列僅需(xu)無倒鉤(gou)可溶微針陣(zhen)列的壹(yi)半(ban)載藥量即(ji)可達到相(xiang)似(si)的(de)療(liao)效。通(tong)過經(jing)皮失水(shui)率的測(ce)試(shi)（TEWL），可(ke)看(kan)出兩(liang)種微針(zhen)陣(zhen)列在小(xiao)鼠背部的(de)針孔在(zai)20-40分鐘內閉(bi)合(he)（圖3（b，c）），證(zheng)明(ming)了其較(jiao)好的安(an)全性(xing)。

圖(tu)3. 活體(ti)實(shi)驗的日常(chang)標(biao)準(zhun)。（a）主要組別(bie)的(de)皮膚(fu)日長(chang)變(bian)化。（b）小(xiao)鼠背部針(zhen)孔的(de)直觀恢(hui)復情況。（c）針(zhen)孔表(biao)面的經(jing)皮失水(shui)率變(bian)化。（d）雙層皮厚(hou)變(bian)化。（e）t體重變(bian)化。

小(xiao)鼠處(chu)死(si)後(hou)，通過皮膚(fu)取(qu)材、內臟(zang)取(qu)材來(lai)定(ding)性(xing)和定(ding)量分(fen)析最(zui)終(zhong)的治(zhi)療效果，可看出治(zhi)療組的表(biao)皮厚(hou)度(du)（圖3（a，b））、肥大細胞(bao)數量（圖(tu)3（a，c））、脾指數（圖3（d））和(he)PASI（用於(yu)定(ding)量評(ping)估(gu)小(xiao)鼠背部的(de)直觀情況）評(ping)分（圖(tu)3（e））均(jun)有(you)著(zhe)較(jiao)好的結(jie)果。

圖(tu)4. 小(xiao)鼠取(qu)材結(jie)果分析。（a）取(qu)材後(hou)的直(zhi)觀(guan)表(biao)征(zheng)圖(tu)。（b）表皮厚(hou)度(du)結(jie)果。（c）肥大細胞(bao)數量。（d）脾指數和（e）PASI評(ping)分。

結(jie)論(lun)：該團隊通(tong)過優化(hua)翻(fan)模(mo)工(gong)藝(yi)流程和選(xuan)材，制備(bei)基於(yu)醫(yi)用膠(jiao)帶的無襯底可溶倒鉤(gou)微針(zhen)陣(zhen)列，通過附著力測(ce)試(shi)選(xuan)取(qu)合適結(jie)構(gou)進行活(huo)體實(shi)驗驗證(zheng)，證(zheng)明(ming)倒鉤(gou)結(jie)構(gou)相較(jiao)於(yu)傳統(tong)bullet頭(tou)結(jie)構(gou)有(you)更(geng)深(shen)刺(ci)入(ru)深(shen)度和(he)更(geng)高(gao)遞(di)送(song)效率。