浙(zhe)江大(da)學(xue)、四川大(da)學(xue)：仿生珊瑚(hu)3D打(da)印(yin)中(zhong)空(kong)微(wei)針實(shi)現感(gan)染性創(chuang)傷的智能響應(ying)治(zhi)療(liao)

由於(yu)表皮創傷的普遍性和復(fu)雜(za)性，許(xu)多傷口因處(chu)理不當、治(zhi)療(liao)不及時、基礎疾(ji)病幹擾等(deng)發(fa)展(zhan)為慢(man)性(xing)感(gan)染傷口，每(mei)年(nian)有超千(qian)萬(wan)患者正(zheng)遭(zao)受(shou)創(chuang)口感(gan)染帶(dai)來(lai)的困(kun)擾。在(zai)慢(man)性(xing)傷口中(zhong)，細(xi)菌與(yu)免(mian)疫(yi)系(xi)統(tong)之間的反(fan)復(fu)戰爭將致使組(zu)織(zhi)壞死(si)/愈(yu)合交替發(fa)生(sheng)，極(ji)易(yi)在(zai)痂(jia)殼(ke)或(huo)肉芽(ya)組(zu)織(zhi)下滋(zi)生潛(qian)在(zai)感(gan)染。這類(lei)隱匿感(gan)染不僅(jin)難以(yi)被及(ji)時診斷，其(qi)表面覆(fu)蓋的痂殼(ke)也(ye)阻(zu)礙了(le)抗菌藥物(wu)的進入(ru)，增加了傷口治(zhi)療(liao)的難度。因此(ci)，針對(dui)這類(lei)傷口內(nei)感(gan)染，其(qi)治(zhi)療(liao)方(fang)案的關鍵(jian)在(zai)於(yu)：如(ru)何有效識別內(nei)部(bu)的隱匿感(gan)染、高效實(shi)現病竈的精(jing)準給藥以及減少(shao)新(xin)生(sheng)組織(zhi)的二次(ci)損(sun)傷。

據(ju)此(ci)，四川大(da)學(xue)華(hua)西口腔(qiang)醫院萬乾(qian)炳教(jiao)授(shou)團(tuan)隊從(cong)尖角珊瑚(hu)的形態結構(gou)和生(sheng)理特(te)點中(zhong)獲得啟(qi)發(fa)，依(yi)靠高精(jing)度生(sheng)物(wu)3D打(da)印(yin)技術(shu)開發(fa)了(le)壹(yi)種負(fu)載(zai)智(zhi)能(neng)水(shui)凝(ning)膠的中(zhong)空(kong)多(duo)孔(kong)微(wei)針貼(tie)片，用(yong)於(yu)慢(man)性(xing)傷口內(nei)潛(qian)行感(gan)染的快速指示、智(zhi)能(neng)給藥、微(wei)創治(zhi)療(liao)。相關(guan)工作(zuo) “Coral-inspired Hollow Microneedle Patch with Smart Sensor Therapy for Wound Infection" 發(fa)表(biao)於(yu)《Advanced Functional Materials》。浙(zhe)江大(da)學(xue)機(ji)械工(gong)程(cheng)學(xue)院賀永(yong)教(jiao)授(shou)，四川(chuan)大(da)學(xue)華(hua)西口腔(qiang)醫院朱(zhu)舟(zhou)副(fu)教授(shou)為該論(lun)文(wen)的通訊作(zuo)者，四(si)川大(da)學(xue)華(hua)西口腔(qiang)醫院劉艷(yan)華(hua)博(bo)士(shi)為第(di)壹(yi)作(zuo)者。

1. 高(gao)精(jing)度3D打(da)印(yin)，助力微(wei)針制(zhi)造及(ji)水(shui)凝(ning)膠加載(zai)
   

模仿尖角珊瑚(hu)多(duo)孔(kong)而(er)堅硬(ying)的珊瑚(hu)礁(jiao)殼(ke)，研究(jiu)團隊首(shou)先確定(ding)了微(wei)針尖銳、多(duo)孔、中(zhong)空(kong)的外(wai)形(xing)，保(bao)證(zheng)其(qi)能夠穿透(tou)痂(jia)殼(ke)及肉芽(ya)組(zu)織(zhi)。載(zai)藥智能水(shui)凝(ning)膠被(bei)灌註進(jin)入(ru)微(wei)針內(nei)部(bu)的空腔(qiang)中(zhong)，並(bing)借(jie)由微(wei)針表(biao)面(mian)的開孔均與(yu)外(wai)界(jie)連(lian)通(tong)，以幫助微(wei)針毛(mao)細(xi)吸(xi)收並(bing)儲存(cun)所(suo)接(jie)觸到的感(gan)染組織(zhi)液(ye)。為保(bao)證(zheng)微(wei)針具(ju)有(you)強(qiang)韌(ren)的機(ji)械性(xing)能(neng)，研究(jiu)團隊選(xuan)擇了生(sheng)物(wu)相容(rong)性良好、機(ji)械強(qiang)度較高、遇水(shui)不溶(rong)脹的聚己(ji)內酯(zhi)類(lei)材料作(zuo)為基材，通過甲基(ji)丙(bing)烯(xi)酰化改(gai)性使(shi)其(qi)滿足(zu)光(guang)固(gu)化(hua)3D打(da)印(yin)的制(zhi)造需(xu)求。通(tong)過(guo)摩(mo)方(fang)精(jing)密高(gao)精(jing)度3D打(da)印(yin)（nanoArch® S130，精(jing)度：2 μm），將中(zhong)空(kong)的微(wei)針陣(zhen)列(lie)及(ji)其(qi)內部(bu)內(nei)貫(guan)通(tong)孔(kong)道直(zhi)接(jie)打(da)印(yin)成型(xing)，每(mei)壹(yi)根(gen)微(wei)針都(dou)具(ju)有(you)標化的外(wai)型(xing)尺寸和內部(bu)空(kong)間，且(qie)微(wei)針表(biao)面(mian)都(dou)具有形(xing)狀(zhuang)規則的方(fang)孔開窗以及(ji)用(yong)於(yu)放大(da)毛細(xi)作(zuo)用(yong)的凹(ao)槽(cao)導流(liu)道。微(wei)針內(nei)空(kong)腔(qiang)同(tong)時也(ye)是智(zhi)能水(shui)凝(ning)膠的容納(na)空(kong)間：微(wei)針外(wai)殼(ke)打(da)印(yin)完成後(hou)，通(tong)過其(qi)背(bei)部(bu)的孔道陣(zhen)列(lie)，將負載(zai)抗(kang)生(sheng)素(su)的甲基丙烯(xi)酰化肝素復(fu)合水(shui)凝(ning)膠灌註入(ru)微(wei)針內(nei)腔(qiang)，光(guang)交(jiao)聯(lian)固(gu)化(hua)後(hou)再(zai)凍幹即可獲得完整(zheng)的智能微(wei)針貼(tie)片。

2. 診療(liao)壹體(ti)水(shui)凝(ning)膠，實(shi)現感(gan)染可視化(hua)指示和(he)自(zi)適(shi)應(ying)治(zhi)療(liao)

微(wei)針貼(tie)片對(dui)傷口內(nei)感(gan)染的快速指示感(gan)知(zhi)和(he)有(you)序抗(kang)菌治(zhi)療(liao)依賴於(yu)微(wei)針內(nei)部(bu)所(suo)加載(zai)的載(zai)藥智能水(shui)凝(ning)膠。與(yu)珊瑚(hu)休(xiu)眠(mian)過(guo)程(cheng)類似(si)，當未(wei)被激(ji)活時，微(wei)針內(nei)部(bu)的水(shui)凝(ning)膠呈(cheng)幹燥狀(zhuang)態而不具有(you)釋藥能力。當微(wei)針刺入(ru)組織(zhi)內並(bing)同(tong)時吸收到感(gan)染性滲(shen)出液(ye)時，疏松多(duo)孔(kong)的智能水(shui)凝(ning)膠將快速潮化並(bing)激(ji)活。該水(shui)凝(ning)膠將首先對(dui)膿(nong)液(ye)不同(tong)pH進(jin)行顯(xian)色(se)，以(yi)指(zhi)示傷口內(nei)細(xi)菌感(gan)染的階段並(bing)自(zi)適(shi)應(ying)地(di)進行(xing)藥物(wu)控釋(shi)：若處(chu)於(yu)早(zao)期爆(bao)發(fa)階段，吸(xi)收酸(suan)性滲(shen)出(chu)液(ye)的智能水(shui)凝(ning)膠將快速降解(jie)以快速釋放足(zu)量(liang)藥物(wu)對(dui)抗(kang)感(gan)染；若處(chu)於(yu)遲發(fa)不愈(yu)階段，吸(xi)收堿(jian)性(xing)滲出(chu)液(ye)的水(shui)凝(ning)膠則(ze)會延緩(huan)自(zi)身(shen)降解(jie)時間以(yi)緩(huan)釋(shi)治(zhi)療(liao)。此(ci)外(wai)，微(wei)針內(nei)智(zhi)能(neng)水(shui)凝(ning)膠還(hai)能(neng)感(gan)知(zhi)傷口好(hao)轉(zhuan)/滲出(chu)液(ye)減少(shao)的過程，逐漸放(fang)慢(man)甚(shen)至(zhi)停止(zhi)藥物(wu)釋放(fang)。

3. 應用(yong)檢(jian)驗(yan)與(yu)探索

為評(ping)估(gu)治(zhi)療(liao)效果，該(gai)仿生微(wei)針首(shou)先被用(yong)於(yu)直(zhi)接(jie)對(dui)抗(kang)感(gan)染性細(xi)菌的生長。在(zai)體(ti)外(wai)抗(kang)菌治(zhi)療(liao)效果檢(jian)驗(yan)中(zhong)，仿(fang)生(sheng)微(wei)針貼(tie)片表現(xian)出了(le)優異(yi)的抗菌能(neng)力，能夠有效殺傷常(chang)見(jian)的感(gan)染性細(xi)菌。

在(zai)體(ti)內感(gan)染傷口的實(shi)際治(zhi)療(liao)應用(yong)中(zhong)，仿(fang)生(sheng)微(wei)針貼(tie)片也(ye)展(zhan)示出(chu)了(le)符合預期(qi)的感(gan)染指示和(he)治(zhi)療(liao)效果。微(wei)針應(ying)用(yong)於(yu)慢(man)性(xing)傷口治(zhi)療(liao)，能夠有效刺穿痂殼(ke)或(huo)肉芽(ya)組(zu)織(zhi)進入(ru)傷口內(nei)部(bu)，並(bing)對(dui)傷口內(nei)有(you)無過量(liang)滲出(chu)液(ye)以及(ji)滲出液(ye)性質進(jin)行可(ke)視化(hua)指示。當應用(yong)於(yu)無感(gan)染傷口時，由於(yu)沒有過(guo)量(liang)滲出(chu)液(ye)的激(ji)活，微(wei)針貼(tie)片背(bei)部(bu)指(zhi)示凝(ning)膠處(chu)於(yu)休眠(mian)狀(zhuang)態，意(yi)味著(zhe)此(ci)類傷口無需額(e)外(wai)抗(kang)菌治(zhi)療(liao)。當應用(yong)於(yu)慢(man)性(xing)感(gan)染傷口時，吸收堿(jian)性(xing)滲出(chu)液(ye)的微(wei)針被(bei)激(ji)活並變(bian)色顯(xian)示，此(ci)時微(wei)針應(ying)當被保(bao)留於(yu)傷口區(qu)域(yu)發(fa)揮(hui)抗(kang)菌作(zuo)用(yong)。實(shi)驗(yan)顯(xian)示，加載(zai)有(you)完整(zheng)智(zhi)能(neng)水(shui)凝(ning)膠的微(wei)針貼(tie)片能夠有效遏(e)制(zhi)傷口痂(jia)殼(ke)下的潛(qian)行感(gan)染，並顯(xian)著(zhu)加速傷口的愈(yu)合進程(cheng)。