最(zui)新(xin)研究(jiu)成果(guo)：3D打(da)印(yin)碳塗層(ceng)微(wei)針陣(zhen)列(lie)傳(chuan)感器用於檢測(ce)布(bu)諾啡(fei)

近(jin)年(nian)來(lai)，藥(yao)物濫用現(xian)象(xiang)日(ri)益(yi)凸顯(xian)，對我(wo)國的(de)公(gong)共(gong)衛(wei)生安(an)全(quan)和(he)社會秩(zhi)序(xu)構成(cheng)了(le)嚴(yan)峻挑戰。特(te)別(bie)是阿(e)片(pian)類藥(yao)物，雖然在疼(teng)痛(tong)治療領(ling)域(yu)有著廣(guang)泛(fan)的應用(yong)，但(dan)其過(guo)度(du)使(shi)用的問題(ti)不(bu)容(rong)忽(hu)視(shi)，每(mei)年(nian)因(yin)此導(dao)致的死亡案例(li)數(shu)以千計(ji)，嚴(yan)重影響了(le)國(guo)民的健(jian)康(kang)和(he)社會的(de)和(he)諧(xie)穩(wen)定。其中，布諾(nuo)啡(fei)作(zuo)為壹(yi)種合(he)成阿(e)片(pian)類藥(yao)物，在治療藥(yao)物依賴(lai)和(he)疼(teng)痛(tong)控(kong)制(zhi)方(fang)面得到(dao)了(le)廣(guang)泛(fan)的應用(yong)。然(ran)而，其(qi)使(shi)用(yong)過程中不可避(bi)免地伴(ban)隨(sui)著壹定的風險(xian)，包(bao)括(kuo)依賴(lai)性(xing)和(he)過(guo)量(liang)使(shi)用的潛在危險(xian)，嚴(yan)重情況(kuang)下可能(neng)導致(zhi)呼(hu)吸(xi)抑制(zhi)乃(nai)至(zhi)死(si)亡。鑒於此，開(kai)發(fa)新(xin)型布諾啡(fei)濃(nong)度(du)檢(jian)測(ce)技術，對於預防藥(yao)物依賴(lai)和(he)減少過量(liang)使(shi)用具有至(zhi)關(guan)重要的意義(yi)，這(zhe)壹點(dian)在藥(yao)品(pin)研發(fa)和(he)臨(lin)床應(ying)用領(ling)域(yu)顯(xian)得尤(you)為突(tu)出。

近(jin)日(ri)，來(lai)自北卡羅(luo)萊(lai)納(na)州(zhou)立(li)大(da)學、北卡羅(luo)來納(na)大(da)學、加(jia)利(li)福尼(ni)亞大(da)學舊(jiu)金山分校(xiao)和(he)印(yin)度(du)可愛(ai)國(guo)際(ji)大(da)學等研究(jiu)團隊(dui)聯合攻關(guan)，共(gong)同開(kai)發(fa)了(le)壹(yi)種(zhong)結(jie)合機器學習(xi)的3D打印(yin)導電微(wei)針電化(hua)學傳(chuan)感器，旨(zhi)在高(gao)效且經(jing)濟(ji)地(di)實(shi)現(xian)對布諾(nuo)啡(fei)的(de)精準檢測(ce)。該(gai)傳(chuan)感器在人工腸液(ye)中(zhong)展現了(le)高(gao)靈敏度(du)和(he)選擇(ze)性(xing)，檢(jian)測(ce)布(bu)諾啡(fei)的(de)範圍(wei)可為2至(zhi)140 μM，檢(jian)測(ce)限(xian)為0.129 μM。其(qi)中，該(gai)團隊采用摩(mo)方(fang)精密面投(tou)影微(wei)立(li)體光(guang)刻（PμSL）3D打(da)印技術和(he)空氣噴塗工藝，實(shi)現(xian)了(le)導(dao)電(dian)微(wei)針的快速規(gui)模(mo)化(hua)生產。此外，為提(ti)升用戶體驗，該(gai)團隊利(li)用實(shi)驗(yan)數(shu)據(ju)訓練了(le)機(ji)器學習(xi)模(mo)型，並(bing)開(kai)發(fa)了(le)網頁應用以實(shi)時(shi)顯(xian)示布(bu)諾(nuo)啡(fei)水平(ping)。

相(xiang)關(guan)研究(jiu)成果(guo)以“Minimally invasive detection of buprenorphine using a carbon‑coated 3D‑printed microneedle array"為題(ti)發(fa)表(biao)在國際(ji)期刊《Microchimica Acta》上(shang)。

研究(jiu)團隊(dui)選用摩(mo)方(fang)精密BIO（生物兼(jian)容(rong)性(xing)）樹(shu)脂作(zuo)為打(da)印材(cai)料，並(bing)借(jie)助(zhu)nanoArch® S130（精度(du)：2 μm）3D打(da)印設備(bei)，成(cheng)功(gong)制(zhi)備(bei)了(le)這(zhe)壹微(wei)針陣(zhen)列(lie)。隨(sui)後，為了(le)賦予(yu)打印(yin)出的微(wei)針陣(zhen)列(lie)以導電(dian)性(xing)能(neng)，研究(jiu)團隊(dui)采取了(le)壹(yi)系(xi)列精細操作(zuo)：首(shou)先(xian)，將(jiang)碳墨水均勻化(hua)處理(li)，並(bing)精確地塗覆至(zhi)3D打(da)印的微(wei)針陣(zhen)列(lie)之(zhi)上(shang)。接著，將(jiang)微(wei)針陣(zhen)列(lie)置(zhi)於穩定氣流中，保持與表(biao)面(mian)呈90°角，並(bing)維(wei)持固定距(ju)離(li)5秒(miao)鐘(zhong)，以確保導電(dian)墨(mo)水均勻覆蓋於陣(zhen)列(lie)表(biao)面(mian)。完成塗覆後，將(jiang)微(wei)針陣(zhen)列(lie)置(zhi)入標準(zhun)固化(hua)箱中，在100°C的高(gao)溫(wen)下(xia)進(jin)行(xing)10分鐘(zhong)的(de)固化(hua)處理(li)。在導電微(wei)針陣(zhen)列(lie)投(tou)入電(dian)化(hua)學研究(jiu)使用(yong)之(zhi)前(qian)，為防止非(fei)感測(ce)區(qu)域(yu)的電(dian)氣(qi)接(jie)觸，研究(jiu)團隊(dui)還(hai)專(zhuan)門(men)使用(yong)矽膠對電極的(de)互連部(bu)分進(jin)行(xing)了(le)密(mi)封屏蔽。

圖1. 機器學習(xi)輔(fu)助(zhu)檢(jian)測(ce)布(bu)諾啡(fei)的(de)示意圖。a）碳塗層(ceng)3D打印(yin)微(wei)針陣(zhen)列(lie)電(dian)極的(de)逐級制(zhi)備(bei)過(guo)程；b）3D打印微(wei)針陣(zhen)列(lie)在碳塗前(qian)（黃色）和(he)碳塗後（黑(hei)色）的(de)照(zhao)片(pian)；c）碳塗層(ceng)微(wei)針陣(zhen)列(lie)插(cha)入皮膚(fu)層(ceng)並(bing)與無線(xian)傳(chuan)感器連接的(de)示意(yi)圖; d）通過(guo)機器學習(xi)模(mo)型進(jin)行(xing)額(e)外分析(xi)的(de)計(ji)算(suan)機(ji)，隨(sui)後展(zhan)示(shi)布(bu)諾(nuo)啡(fei)水平(ping)數(shu)值。

圖2. 超鋒(feng)利(li)微(wei)針陣(zhen)列(lie)結(jie)構的示(shi)意圖。a 和(he) d）打(da)印(yin)後（黃色）和(he)碳塗層(ceng)導電(dian)（黑(hei)色）微(wei)針陣(zhen)列(lie)的(de)宏觀圖像；b 和(he) c）不(bu)同角度(du)和(he)放(fang)大(da)倍(bei)數(shu)下(xia)3D打印微(wei)針陣(zhen)列(lie)的(de)光(guang)學顯(xian)微(wei)鏡(jing)圖像；e 和(he) f）不(bu)同角度(du)和(he)放(fang)大(da)倍(bei)數(shu)下(xia)碳塗層(ceng)導電(dian)3D打印(yin)微(wei)針陣(zhen)列(lie)的(de)光(guang)學顯(xian)微(wei)鏡(jing)圖像。

隨(sui)後，為了(le)驗(yan)證(zheng)所(suo)研發(fa)的(de)導(dao)電(dian)微(wei)針陣(zhen)列(lie)適(shi)用於經(jing)皮傳(chuan)感應用(yong)，團隊(dui)對微(wei)針陣(zhen)列(lie)表(biao)面(mian)的碳塗層(ceng)進(jin)行(xing)了(le)介(jie)質泄漏測(ce)試(shi)，所(suo)選介質模(mo)擬(ni)了(le)真(zhen)實(shi)的(de)生物體液環境(jing)。具體(ti)操(cao)作(zuo)如下(xia)：將(jiang)三個經(jing)過幹(gan)燥處理(li)的碳塗層(ceng)微(wei)針陣(zhen)列(lie)分別(bie)置(zhi)於三個不同pH值（分別(bie)為2、6和(he)11）的(de)溶(rong)液中(zhong)，於試管內浸(jin)泡48小(xiao)時(shi)，如圖3d所(suo)示(shi)。經(jing)過48小(xiao)時(shi)浸(jin)泡後，將(jiang)微(wei)針陣(zhen)列(lie)取出，並(bing)通過(guo)光(guang)學顯(xian)微(wei)鏡(jing)進(jin)行(xing)觀察。光(guang)學顯(xian)微(wei)鏡(jing)成(cheng)像結果(guo)顯(xian)示，碳塗層(ceng)的結(jie)構未(wei)發(fa)生改變(bian)，且塗層(ceng)中的(de)碳墨水未出(chu)現泄漏現象(xiang)，從(cong)而證(zheng)實(shi)了(le)碳塗層(ceng)微(wei)針陣(zhen)列(lie)能(neng)夠在不同pH值的(de)真(zhen)實(shi)生物流體中(zhong)穩(wen)定工作(zuo)，適(shi)用於經(jing)皮感測(ce)生物分子(zi)。

在評(ping)估基於微(wei)針技術的(de)設備(bei)在經(jing)皮傳(chuan)感應用(yong)中的(de)實(shi)際(ji)效用(yong)時(shi)，微(wei)針的皮膚(fu)穿(chuan)透能(neng)力是壹(yi)個(ge)關(guan)鍵(jian)考量(liang)因(yin)素。因此(ci)，該(gai)研究(jiu)在模(mo)擬(ni)人類(lei)皮膚(fu)特(te)性(xing)的(de)豬(zhu)皮模(mo)型上(shang)，對所(suo)打(da)印(yin)的(de)微(wei)針陣(zhen)列(lie)進(jin)行(xing)了(le)皮膚(fu)穿(chuan)透性(xing)能(neng)測(ce)試(shi)。光(guang)學成像(xiang)結果(guo)明(ming)確(que)顯(xian)示，微(wei)針陣(zhen)列(lie)在穿(chuan)透皮膚(fu)時(shi)，僅形(xing)成了(le)局(ju)限性(xing)的(de)創傷，且未(wei)對周(zhou)圍皮膚(fu)組(zu)織造(zao)成任何(he)損(sun)害(hai)。這(zhe)些(xie)測(ce)試(shi)結果(guo)充(chong)分證(zheng)明(ming)了(le)微(wei)針陣(zhen)列(lie)具備(bei)有效的(de)皮膚(fu)穿(chuan)透能(neng)力，同時(shi)保持了(le)周(zhou)圍皮膚(fu)的(de)完整性(xing)。據(ju)此，可以推斷(duan)微(wei)針陣(zhen)列(lie)具備(bei)潛(qian)力作(zuo)為經(jing)皮傳(chuan)感平(ping)臺(tai)的(de)制(zhi)造(zao)基礎。

圖3. 通過(guo)掃描(miao)電(dian)子顯(xian)微(wei)鏡(jing)（SEM）圖像展(zhan)示(shi)碳塗層(ceng)的微(wei)尺度(du)細(xi)節(jie)。SEM圖像展(zhan)示(shi)了(le)a）未(wei)包(bao)覆的單(dan)根微(wei)針表(biao)面(mian)；b）碳塗層(ceng)單(dan)根微(wei)針表(biao)面(mian)；c）放大(da)後的(de)碳塗層(ceng)單(dan)根微(wei)針表(biao)面(mian)的SEM圖像，展(zhan)示(shi)了(le)兩(liang)個(ge)不(bu)同相(xiang)（用黃色箭頭(tou)標記(ji)），表(biao)明(ming)3D打(da)印微(wei)針上(shang)存在碳塗層(ceng)；d）微(wei)針陣(zhen)列(lie)在不同介質中(zhong)（類(lei)似於真實(shi)生物流體）的(de)碳塗層(ceng)泄漏測(ce)試(shi)的宏觀照(zhao)片(pian)插(cha)圖；e）微(wei)針陣(zhen)列(lie)穿(chuan)刺後的(de)豬(zhu)皮在臺(tai)盼藍(lan)處理(li)後的(de)宏觀圖像；f）微(wei)針陣(zhen)列(lie)穿(chuan)刺後的(de)豬(zhu)皮在臺(tai)盼藍(lan)處理(li)後的(de)光(guang)學顯(xian)微(wei)鏡(jing)圖像。

在對導電(dian)微(wei)針陣(zhen)列(lie)的(de)機械強(qiang)度(du)及(ji)其(qi)皮膚(fu)穿(chuan)透能(neng)力進(jin)行(xing)了(le)深(shen)入(ru)研究(jiu)之(zhi)後，該(gai)研究(jiu)進(jin)壹步(bu)對該(gai)傳(chuan)感平(ping)臺(tai)進(jin)行(xing)了(le)電(dian)極穩(wen)定性(xing)、氧(yang)化(hua)還(hai)原(yuan)行(xing)為以及(ji)電(dian)化(hua)學特性(xing)的(de)全(quan)面檢(jian)測(ce)，並(bing)采用方(fang)波伏(fu)安(an)法(fa)技術，對導電(dian)微(wei)針陣(zhen)列(lie)電(dian)極在布諾啡(fei)分析(xi)性(xing)能(neng)方(fang)面的(de)表(biao)現(xian)進(jin)行(xing)了(le)評(ping)估。如圖4c所(suo)示(shi)，記(ji)錄了(le)不(bu)同濃度(du)布(bu)諾啡(fei)下(xia)的方(fang)波伏(fu)安(an)光(guang)譜，其(qi)中頻(pin)率(lv)設(she)定為10 Hz，電(dian)壓和(he)振(zhen)幅(fu)的步(bu)長(chang)分別(bie)設(she)定為0.01 V和(he)0.1 V。觀察圖4c可知，隨(sui)著布諾(nuo)啡(fei)濃(nong)度(du)的(de)遞增，峰(feng)電流(liu)亦(yi)呈現出穩(wen)定上(shang)升的趨(qu)勢(shi)。此外，圖4d展示(shi)了(le)氧(yang)化(hua)電流峰(feng)值與布(bu)諾(nuo)啡(fei)濃(nong)度(du)之(zhi)間(jian)的(de)校(xiao)準(zhun)曲線(xian)。通過(guo)校準(zhun)曲(qu)線(xian)的(de)斜率(lv)，該(gai)研究(jiu)計(ji)算(suan)了(le)基(ji)於微(wei)針陣(zhen)列(lie)的(de)布諾啡(fei)傳(chuan)感平(ping)臺(tai)的(de)靈敏度(du)，結(jie)果(guo)顯(xian)示其(qi)對於布諾啡(fei)的(de)檢測(ce)在可接(jie)受(shou)範圍(wei)內，為布(bu)諾啡(fei)傳(chuan)感器的開(kai)發(fa)提(ti)供(gong)了(le)充(chong)分的(de)數(shu)據(ju)支持。

圖4. 碳塗層(ceng)微(wei)針陣(zhen)列(lie)電(dian)極的(de)電(dian)極穩(wen)定性(xing)、掃(sao)描速(su)率(lv)和(he)電(dian)化(hua)學特性(xing)示(shi)意圖。a）在K₃[Fe(CN)₆]溶液（3 mM）中以恒(heng)定掃描速率(lv)50 mV/s收(shou)集的(de)循(xun)環伏(fu)安(an)光(guang)譜（五(wu)次掃(sao)描）；b）掃描速(su)率(lv)研究(jiu)響應，掃(sao)描(miao)速率(lv)從(cong)20變(bian)化(hua)到100 mV/s；c）碳塗層(ceng)微(wei)針陣(zhen)列(lie)電(dian)極對新(xin)鮮(xian)PBS溶液（0.1 M, pH 7.4）中(zhong)遞增水平(ping)的(de)布諾啡(fei)的(de)方(fang)波伏(fu)安(an)光(guang)譜；d）氧(yang)化(hua)電流峰(feng)值與不(bu)同水平(ping)布(bu)諾啡(fei)之(zhi)間(jian)的(de)對應校(xiao)準曲線(xian)。

盡(jin)管基於微(wei)針陣(zhen)列(lie)的(de)布諾啡(fei)感測(ce)系(xi)統展(zhan)現(xian)了(le)優(you)異(yi)的感測(ce)性(xing)能(neng)，但(dan)傳(chuan)感器對布諾(nuo)啡(fei)的(de)選擇(ze)性(xing)也是評(ping)估傳(chuan)感器實(shi)時(shi)潛(qian)力的(de)重要因素。為此(ci)，研究(jiu)團隊(dui)對可能(neng)存在的幹擾(rao)物質（環糊精、抗壞血酸、對乙酰氨基(ji)酚(fen)、尿(niao)酸(suan)和(he)茶(cha)堿(jian)）對布諾(nuo)啡(fei)測(ce)定的影響進(jin)行(xing)了(le)詳細探(tan)究(jiu)。該(gai)研究(jiu)通過(guo)記(ji)錄這(zhe)些(xie)幹擾(rao)物質存(cun)在條件下的方(fang)波伏(fu)安(an)光(guang)譜數(shu)據(ju)來進(jin)行(xing)評(ping)估。綜合多項(xiang)實(shi)驗(yan)數(shu)據(ju)，可以確認(ren)，微(wei)針陣(zhen)列(lie)布(bu)諾啡(fei)感測(ce)系(xi)統具備(bei)高(gao)度(du)的(de)選擇(ze)性(xing)、良(liang)好(hao)的(de)重復性(xing)與再(zai)現(xian)性(xing)，以及(ji)穩(wen)定的時(shi)間(jian)響應特(te)性(xing)。該(gai)系(xi)統能(neng)夠高(gao)效、便(bian)捷(jie)地在仿生間質液(ye)中(zhong)實(shi)現(xian)微(wei)摩爾級別(bie)的(de)布(bu)諾(nuo)啡(fei)檢(jian)測(ce)，為傳(chuan)感器的實(shi)際(ji)應用(yong)提(ti)供(gong)了(le)堅(jian)實(shi)的(de)科(ke)學依據(ju)。

圖6. 通過(guo)模(mo)擬(ni)皮膚(fu)層(ceng)展(zhan)示時(shi)間(jian)穩(wen)定性(xing)和(he)概(gai)念(nian)驗(yan)證的示意(yi)圖。a）制(zhi)備(bei)的(de)微(wei)針陣(zhen)列(lie)電(dian)極的(de)長(chang)期(qi)穩定性(xing)；b）碳塗層(ceng)微(wei)針陣(zhen)列(lie)電(dian)極對通過(guo)模(mo)擬(ni)皮膚(fu)層(ceng)的(de)人工間質液(ye)中(zhong)遞增水平(ping)的(de)布諾啡(fei)的(de)方(fang)波伏(fu)安(an)光(guang)譜；c）氧(yang)化(hua)電流與布(bu)諾(nuo)啡(fei)水平(ping)之(zhi)間(jian)的(de)相(xiang)應校(xiao)準曲線(xian)。

此(ci)外，為了(le)確(que)保感測(ce)平(ping)臺(tai)能(neng)夠為終(zhong)端用(yong)戶提(ti)供(gong)便捷(jie)的布(bu)諾啡(fei)快(kuai)速檢測(ce)服(fu)務，研究(jiu)團隊(dui)構建(jian)了(le)壹(yi)個(ge)基(ji)於機器學習(xi)算(suan)法(fa)的(de)模(mo)型，並(bing)據(ju)此(ci)開(kai)發(fa)了(le)壹(yi)款網絡應用(yong)程序(xu)，旨(zhi)在直(zhi)觀展示(shi)間質液(ye)中(zhong)布諾(nuo)啡(fei)的(de)濃度(du)水平(ping)。在此過程中，實(shi)驗(yan)獲(huo)取的感測(ce)數(shu)據(ju)被(bei)輸(shu)入(ru)到(dao)單(dan)變量(liang)線(xian)性(xing)回歸(gui)模(mo)型中，以預測(ce)布(bu)諾啡(fei)的(de)濃度(du)。所(suo)開(kai)發(fa)的(de)模(mo)型通過(guo)優化(hua)最(zui)小(xiao)二乘成本(ben)函(han)數(shu)，確(que)定了(le)最(zui)佳(jia)的(de)回歸(gui)線(xian)，並(bing)計(ji)算(suan)出(chu)了(le)系(xi)數(shu)值。該(gai)機器學習(xi)模(mo)型及(ji)配套的(de)網絡應用(yong)程序(xu)能(neng)夠簡便(bian)地應(ying)用(yong)於快速測(ce)定微(wei)摩爾級別(bie)的(de)布(bu)諾(nuo)啡(fei)濃(nong)度(du)，從(cong)而大(da)大(da)提(ti)升了(le)檢(jian)測(ce)效(xiao)率(lv)。

圖7. 機器學習(xi)輔(fu)助(zhu)的(de)布(bu)諾啡(fei)檢(jian)測(ce)及(ji)通過(guo)網頁應用程序(xu)展示(shi)布諾啡(fei)水平(ping)的(de)數(shu)值驗(yan)證(zheng)。a）顯(xian)示由開(kai)發(fa)的(de)機(ji)器學習(xi)模(mo)型獲(huo)得的(de)擬(ni)合線(xian)的(de)線(xian)性(xing)曲(qu)線(xian)；b）網頁應用程序(xu)前(qian)端頁面的截(jie)圖。c, d, e, f）在輸入相(xiang)應電(dian)流值後，顯(xian)示計(ji)算(suan)出(chu)的(de)布(bu)諾啡(fei)水平(ping)的(de)網頁應用程序(xu)頁面的截(jie)圖。

總(zong)結：

該(gai)研究(jiu)團隊(dui)成功(gong)研發(fa)了(le)壹(yi)款基(ji)於3D打印技術的(de)碳塗層(ceng)微(wei)針陣(zhen)列(lie)電(dian)化(hua)學感測(ce)平(ping)臺(tai)，該(gai)平(ping)臺(tai)能(neng)夠借(jie)助(zhu)機(ji)器學習(xi)技術，簡便(bian)快捷(jie)地測(ce)定間質液(ye)中(zhong)微(wei)摩爾級別(bie)的(de)布(bu)諾(nuo)啡(fei)濃(nong)度(du)。該(gai)微(wei)針陣(zhen)列(lie)感測(ce)平(ping)臺(tai)的(de)制(zhi)造(zao)采用了(le)增材制(zhi)造(zao)技術和(he)空氣噴塗工藝，實(shi)現(xian)了(le)導(dao)電(dian)微(wei)針表(biao)面(mian)的快速(su)且規(gui)模(mo)化(hua)生產。所(suo)構(gou)建(jian)的(de)無線(xian)即(ji)時(shi)護(hu)理(li)系(xi)統展(zhan)現(xian)了(le)優(you)異(yi)的靈敏度(du)、極低(di)的(de)檢測(ce)下(xia)限，並(bing)在存在潛在藥(yao)理(li)幹擾(rao)化(hua)合物的情況(kuang)下，對布諾(nuo)啡(fei)保持了(le)可接(jie)受(shou)的(de)選擇(ze)性(xing)。此(ci)外，所(suo)建(jian)立(li)的線(xian)性(xing)回歸(gui)模(mo)型在布諾啡(fei)濃(nong)度(du)檢(jian)測(ce)性(xing)能(neng)上(shang)表(biao)現(xian)優異(yi)，且通過(guo)基於網絡應用(yong)程序(xu)的用(yong)戶界(jie)面(mian)實(shi)現(xian)了(le)數(shu)值的(de)直(zhi)觀展示(shi)，從(cong)而為布(bu)諾啡(fei)的(de)快速、簡便(bian)、用戶友好(hao)的(de)測(ce)定提(ti)供(gong)了(le)支(zhi)持。此外，該(gai)研究(jiu)成果(guo)亦(yi)為其(qi)他生物感測(ce)平(ping)臺(tai)的(de)制(zhi)造(zao)提(ti)供(gong)了(le)潛(qian)在的策略，為間(jian)質液(ye)中(zhong)其他(ta)生物分子(zi)的(de)檢測(ce)提(ti)供(gong)了(le)降(jiang)本(ben)增效的新(xin)途(tu)徑。