蛋(dan)白基(ji)水(shui)凝膠(jiao)微(wei)針(zhen)，嬰幼兒(er)血(xue)管(guan)瘤(liu)治(zhi)療(liao)新(xin)突(tu)破(po)

嬰(ying)幼(you)兒(er)血(xue)管(guan)瘤(liu)（IH）是(shi)嬰(ying)幼(you)兒(er)最(zui)常見(jian)的血(xue)管(guan)腫(zhong)瘤(liu)，頭(tou)部、面(mian)部(bu)等(deng)關(guan)鍵(jian)部(bu)位的病竈(zao)易引發(fa)潰(kui)瘍(yang)、瘢痕(hen)及(ji)功能障(zhang)礙，需早(zao)期幹(gan)預。目前臨床常用的局(ju)部(bu)噻(sai)嗎(ma)洛爾(er)（TIM）治(zhi)療(liao)存在(zai)透皮(pi)效(xiao)率低(di)（僅 10-20% 藥(yao)物穿透皮(pi)膚(fu)）、用藥頻率高(gao)（每(mei)日(ri) 3 次）、療(liao)效(xiao)不穩(wen)定(ding)等(deng)問題(ti)。傳(chuan)統透(tou)皮(pi)貼(tie)劑(ji)、乳(ru)膏(gao)等(deng)因皮(pi)膚(fu)屏(ping)障(zhang)限(xian)制，難(nan)以維持(chi)有效(xiao)藥物濃度(du)，而口服(fu)普萘洛爾(er)雖(sui)有效(xiao)但存(cun)在(zai)全(quan)身(shen)毒性(xing)風險(xian)（如腎(shen)損(sun)傷(shang)、中樞(shu)神經(jing)系統副作(zuo)用）。因此，開發(fa)高(gao)效(xiao)、低毒(du)的局(ju)部(bu)給藥系統是(shi) IH 治(zhi)療(liao)的關鍵突(tu)破(po)方向(xiang)。

01 創(chuang)新(xin)技(ji)術(shu)：蛋(dan)白基(ji)水(shui)凝膠(jiao)微(wei)針(zhen)的雙重優勢(shi)

溫(wen)州(zhou)醫科(ke)大學南(nan)開輝/李玲(ling)琍(琍)教(jiao)授(shou)、國(guo)科溫(wen)州(zhou)研究院(yuan)王磊(lei)副研究員(yuan)、溫(wen)醫(yi)附(fu)二(er)院(yuan)林孝(xiao)坤聯(lian)合(he)團(tuan)隊(dui)，在(zai)《Materials Today Bio》發(fa)表(biao)題(ti)為(wei) “Transdermal delivery of timolol maleate using hydrogel microneedles for the treatment of infantile haemangiomas" 的研究，開(kai)發(fa)了(le)牛(niu)血(xue)清(qing)白蛋(dan)白甲(jia)基(ji)丙(bing)烯酸酯(zhi)（BSAMA）水凝膠(jiao)微(wei)針(zhen)系統（BSAMA-TIM-MNs），結合(he)微(wei)針的透皮(pi)優(you)勢(shi)與水(shui)凝膠(jiao)的緩釋特性，為 IH 治療(liao)提供(gong)了新(xin)策略(lve)。

研究采用牛(niu)血(xue)清(qing)白蛋(dan)白甲(jia)基(ji)丙(bing)烯酸酯(zhi)（BSAMA）作(zuo)為載藥(yao)針(zhen)尖材料(liao)，通過(guo)光固化反應(ying)形(xing)成具(ju)有生物相容(rong)性的水凝膠(jiao)結構(gou)，其分(fen)子(zi)骨架保(bao)留(liu)天(tian)然蛋(dan)白特性，代謝產物為天(tian)然氨基(ji)酸，且(qie)無(wu)明顯細(xi)胞(bao)毒性(xing)。該微針(zhen)系統的陽模(mo)是(shi)由(you)摩(mo)方精密(mi)面(mian)投影(ying)微(wei)立(li)體(ti)光刻(ke)（PμSL）技(ji)術(shu)（nanoArch® S130，精度(du)：2 μm）制(zhi)備(bei)而成。其針(zhen)尖設(she)計為(wei)金(jin)字(zi)塔(ta)形(xing)，尖部(bu)直徑10 μm、高度(du) 600 μm，通過(guo)高(gao)精(jing)度(du) PDMS 模(mo)具(ju)結合(he)真空抽(chou)濾與(yu)紫(zi)外固化工藝(yi)成型，確(que)保(bao)針(zhen)尖銳利(li)且(qie)結構(gou)均(jun)勻。基(ji)底(di)材料(liao)選用聚乙(yi)烯(xi)醇(chun)（PVA），經(jing)幹(gan)熱(re)退火(huo)處(chu)理(li)增強物理交(jiao)聯(lian)，賦(fu)予(yu)微針貼片(pian)柔韌(ren)性，可(ke)適配(pei)皮(pi)膚(fu)曲(qu)面(mian)。制(zhi)備(bei)流程中，先將(jiang) BSAMA 與(yu)噻(sai)嗎(ma)洛爾(er)（TIM）混(hun)合液(ye)註(zhu)入負型模(mo)具(ju)，紫外固化形(xing)成載藥(yao)針(zhen)尖，再(zai)覆(fu)蓋(gai) PVA 溶(rong)液(ye)幹(gan)燥(zao)成型，最終得到(dao) 15×15 陣(zhen)列的微針貼片(pian)（圖(tu)1）。

通過(guo) Franz 擴(kuo)散(san)池模(mo)擬皮(pi)膚(fu)滲(shen)透(tou)，BSAMA-TIM-MNs 在(zai) 72 小時內(nei)累(lei)計釋放(fang) 69% 藥物，釋放模(mo)式呈(cheng)現(xian) “慢(man) - 快 - 慢(man)" 特征，初(chu)期依(yi)賴(lai)水(shui)凝(ning)膠(jiao)溶(rong)脹(zhang)擴(kuo)散(san)，後期通過(guo) BSAMA 降(jiang)解持(chi)續(xu)釋(shi)藥(yao)，確(que)保(bao)病(bing)竈(zao)部(bu)位藥物濃度(du)穩(wen)定(ding)。力學測(ce)試(shi)顯示，微(wei)針可(ke)穿(chuan)透(tou)裸鼠皮(pi)膚(fu)形(xing)成規則(ze)微(wei)通道，H&E 染色證實穿刺深(shen)度(du)約(yue) 200-300 μm，且(qie)表(biao)皮(pi)無(wu)明顯炎癥反應(ying)或組(zu)織損傷(shang)。體外(wai)細(xi)胞(bao)毒性(xing)實驗(yan)中(zhong)，BSAMA 提(ti)取(qu)物與 L929 細(xi)胞(bao)共培(pei)養 5 天(tian)，細(xi)胞(bao)存活(huo)率(lv)始終＞95%，活(huo) / 死染(ran)色顯示細(xi)胞(bao)形(xing)態(tai)正(zheng)常，證實材料(liao)生物相容(rong)性優(you)異。此外，藥物穩定性(xing)實(shi)驗(yan)表(biao)明(ming)，微(wei)針(zhen)在(zai) - 20℃、4℃、25℃儲存 30 天(tian)後(hou)，TIM 保(bao)留(liu)率均超 95%，滿(man)足臨(lin)床儲運(yun)需求(qiu)（圖2）。

為(wei)評估(gu)微(wei)針(zhen)治療(liao)效(xiao)果，研究通過(guo)在(zai) 4-5 周齡裸鼠背部皮(pi)下(xia)註(zhu)射人(ren)源(yuan)血(xue)管(guan)瘤(liu)內(nei)皮(pi)細(xi)胞(bao)（HemECs）與臍(qi)靜脈內(nei)皮(pi)細(xi)胞(bao)（HUVECs）混合(he)懸液(ye)，構(gou)建 IH 模(mo)型。註(zhu)射後(hou) 3 天(tian)可(ke)見(jian)荷(he)瘤(liu)形(xing)成，15 天(tian)時平(ping)均(jun)體積達(da) 61.29±23.84 mm³，免疫熒光染色顯示病(bing)竈(zao)中(zhong) CD31（血(xue)管(guan)內(nei)皮(pi)標誌物）與 GLUT-1（血(xue)管(guan)瘤(liu)特異性標誌物）表(biao)達(da)陽性，證實造(zao)模(mo)成功。實驗(yan)將(jiang)裸鼠隨機(ji)分為(wei)對照(zhao)組、傳統 TIM 外(wai)用組、空白微(wei)針組（BSAMA-MNs）與(yu)載藥(yao)微(wei)針組(zu)（BSAMA-TIM-MNs），其中(zhong)載藥(yao)組(zu)每(mei) 3 天(tian)更(geng)換(huan)微針(zhen)貼(tie)片(pian)，其余(yu)組按(an)臨床常規(gui)頻率給藥，為(wei)後(hou)續體內(nei)療(liao)效(xiao)評估(gu)提(ti)供(gong)標準化模(mo)型基(ji)礎（圖3）。

體(ti)內實驗(yan)顯示，BSAMA-TIM-MNs 治(zhi)療(liao) 2 周後(hou)，裸鼠 IH 體積較(jiao)對(dui)照(zhao)組(zu)減少約(yue)90%，顯著優(you)於(yu)傳統TIM 外(wai)用組（體(ti)積(ji)減少約(yue)45%）。腫(zhong)瘤(liu)組(zu)織(zhi)H&E 染(ran)色表(biao)明(ming)，載藥(yao)微(wei)針組(zu)血(xue)管(guan)密(mi)度(du)明(ming)顯降(jiang)低(di)，大量脂肪(fang)細(xi)胞(bao)替代異(yi)常增生的血(xue)管(guan)組(zu)織(zhi)，而傳統 TIM 組(zu)仍(reng)可見(jian)密(mi)集微血(xue)管(guan)。免(mian)疫熒光與 Western blot 結果顯示，載藥(yao)微(wei)針組(zu) GLUT-1 表(biao)達(da)水(shui)平(ping)較(jiao)對(dui)照(zhao)組(zu)下(xia)調 40%，提(ti)示(shi)其可(ke)有效(xiao)抑制(zhi)腫(zhong)瘤(liu)代(dai)謝活(huo)性(xing)（圖4）。

安(an)全(quan)性方面(mian)，治(zhi)療(liao)期間(jian)各組(zu)裸鼠體重無(wu)顯著差(cha)異(yi)，心(xin)、肝、腎(shen)等(deng)臟(zang)器H&E 染色未(wei)見(jian)結構(gou)異(yi)常，血(xue)液(ye)生化指標（AST、UA）均在(zai)正常範圍，證實微針系統無(wu)全(quan)身(shen)毒性(xing)。此外，微針穿(chuan)刺部(bu)位皮(pi)膚(fu)無(wu)潰(kui)瘍(yang)或(huo)出(chu)血(xue)，進壹步驗(yan)證了其在(zai)嬰幼兒(er)敏(min)感皮(pi)膚(fu)應(ying)用的安(an)全(quan)性與(yu)可(ke)行(xing)性（圖(tu)5）。

02 學術(shu)價(jia)值(zhi)：從(cong)機(ji)制到(dao)臨床的轉化潛力

該研(yan)究將(jiang)蛋(dan)白基(ji)水(shui)凝膠(jiao)微(wei)針(zhen)應用於 IH 治(zhi)療(liao)，解決了傳統療(liao)法的三大瓶頸：

• 透皮(pi)效(xiao)率低(di)：微針突(tu)破(po)角質(zhi)層屏(ping)障，藥物皮(pi)膚(fu)沈積(ji)量提升 3 倍(bei)；

• 用藥頻率高(gao)：貼(tie)片每(mei) 3 天(tian)更(geng)換(huan)壹次，較(jiao)每(mei)日(ri) 3 次用藥顯著提(ti)升(sheng)依從(cong)性(xing)；

• 全(quan)身(shen)毒性(xing)風險(xian)：局(ju)部(bu)緩(huan)釋(shi)避免(mian)口(kou)服藥(yao)物的系統性(xing)暴露(lu)。

03 未(wei)來(lai)展(zhan)望(wang)

團(tuan)隊(dui)計劃(hua)開展(zhan)臨(lin)床前藥代(dai)動(dong)力學研(yan)究，優(you)化微針(zhen)尺(chi)寸與藥物負載量，並探索(suo)聯(lian)合(he)激(ji)光治療(liao)等(deng)多(duo)模(mo)態(tai)策(ce)略(lve)，以提升(sheng)復(fu)雜病(bing)竈(zao)的療(liao)效(xiao)。該技(ji)術(shu)為透(tou)皮(pi)給藥領域(yu)提(ti)供了(le)可推(tui)廣的材料(liao)設計(ji)思(si)路(lu)，有望推(tui)動“精準局(ju)部(bu)治(zhi)療(liao)" 在(zai)兒科的應用。