中山(shan)大學和以色(se)列(lie)理(li)工(gong)學院(yuan)：新(xin)型(xing)可(ke)穿(chuan)戴式(shi)微(wei)針(zhen)系(xi)統(tong)，實(shi)現(xian)慢病管(guan)理新(xin)突破

在精準醫療(liao)持(chi)續(xu)推進的當下(xia)，如(ru)何實(shi)現(xian)藥(yao)物劑量(liang)的實(shi)時(shi)調控(kong)，正(zheng)成(cheng)為慢性疾病管(guan)理中的關鍵(jian)課(ke)題。尤(you)其(qi)在全球(qiu)糖尿(niao)病(bing)患(huan)者數(shu)量龐(pang)大的背(bei)景下(xia)，臨床(chuang)上亟(ji)需(xu)壹(yi)種更高效、更個體化的藥(yao)物監(jian)測手(shou)段(duan)。當(dang)前常用的治療(liao)藥(yao)物監(jian)測（Therapeutic Drug Monitoring, TDM）主(zhu)要(yao)依賴(lai)靜(jing)脈(mai)采血和實(shi)驗(yan)室檢(jian)測(ce)，不(bu)僅操(cao)作繁(fan)瑣、耗時(shi)長(chang)，還(hai)存在取樣時(shi)間(jian)點(dian)有(you)限(xian)、檢(jian)測(ce)數(shu)據(ju)碎片(pian)化等(deng)問(wen)題，難以真實(shi)反映藥(yao)物在體內(nei)的動(dong)態(tai)代(dai)謝(xie)過程(cheng)。此(ci)外，TDM多數(shu)情(qing)況下(xia)僅測定血液(ye)中單(dan)個(ge)時(shi)間(jian)點(dian)的藥(yao)物濃(nong)度(du)，不(bu)能為醫生提(ti)供(gong)完(wan)整(zheng)的藥(yao)代(dai)動(dong)力學趨(qu)勢(shi)分(fen)析，也難以及(ji)時(shi)判(pan)斷(duan)藥(yao)效變(bian)化或潛在中毒(du)風(feng)險。以二(er)甲雙(shuang)胍為例，它(ta)作為治療(liao)2型(xing)糖尿(niao)病(bing)的壹(yi)線(xian)藥(yao)物，在臨床(chuang)使(shi)用中存(cun)在個體差(cha)異大、缺(que)乏有效(xiao)的監(jian)測手(shou)段(duan)、過量(liang)服用風(feng)險高等(deng)現(xian)實(shi)難題。當前大多(duo)數(shu)患(huan)者仍(reng)采用“統(tong)壹(yi)劑量(liang)"的治療(liao)模(mo)式(shi)，因(yin)無(wu)法根據(ju)個體(ti)差(cha)異動(dong)態(tai)調整用藥(yao)策略(lve)，導(dao)致(zhi)療(liao)效(xiao)不(bu)足或副作用風(feng)險上升(sheng)的雙重困境。傳(chuan)統(tong)高效液相色(se)譜雖能精確(que)測(ce)定血藥(yao)濃(nong)度(du)，但(dan)設(she)備(bei)昂(ang)貴(gui)、周(zhou)期(qi)長(chang)、實(shi)時(shi)性(xing)差(cha)，難以滿(man)足日(ri)常監(jian)測需(xu)求(qiu)。因(yin)此(ci)，發展壹(yi)種便攜(xie)、無(wu)創(chuang)、可(ke)實(shi)時(shi)監(jian)測藥(yao)物濃(nong)度(du)的可(ke)穿(chuan)戴設(she)備(bei)，將成(cheng)為推動(dong)個(ge)體(ti)化治療(liao)從(cong)理(li)念走(zou)向臨床(chuang)實(shi)踐(jian)的關鍵(jian)突破口(kou)。

近期(qi)，中山(shan)大學蔣(jiang)樂倫(lun)/易(yi)長青教(jiao)授團(tuan)隊聯合以色(se)列(lie)理(li)工(gong)學院(yuan)Hossam Haick教授開發出壹(yi)款(kuan)全(quan)新(xin)的可(ke)穿(chuan)戴式(shi)微(wei)針(zhen)系(xi)統(tong)（MCBM），突破性(xing)地實(shi)現(xian)了對(dui)抗(kang)糖尿(niao)病(bing)藥(yao)物——二甲(jia)雙胍及(ji)其(qi)靶向生物標(biao)誌(zhi)物——葡萄(tao)糖的同步(bu)、連續(xu)監(jian)測。該(gai)工(gong)作以“Microneedle-based Integrated Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Evaluation Platform for Personalized Medicine"為題發表在《Nature Communications》期刊(kan)上。南華(hua)大學電(dian)氣工(gong)程(cheng)學院(yuan)楊健副教授，中山(shan)大學深(shen)圳(zhen)校區(qu)生物醫(yi)學工(gong)程(cheng)學院(yuan)碩士(shi)生龔霞(xia)，博(bo)士(shi)生鄭(zheng)穎(ying)和為論文的共同第(di)壹(yi)作者。系統(tong)核心(xin)組(zu)件(jian)是基於摩方(fang)精密面投影(ying)微(wei)立體(ti)光(guang)刻(ke)（PμSL）技(ji)術（nanoArch^® S140，精度：10 μm）制(zhi)備的雙傳(chuan)感微(wei)針(zhen)（圖1），融合納米(mi)酶(mei)傳(chuan)感界面與(yu)微(wei)通(tong)道(dao)結構(gou)，具備(bei)優(you)異的檢(jian)測(ce)靈(ling)敏(min)度(du)與快速響(xiang)應(ying)能力。這(zhe)項微(wei)針(zhen)設(she)計(ji)不(bu)僅顯(xian)著(zhu)提(ti)升(sheng)了檢(jian)測(ce)效(xiao)率，也充(chong)分(fen)體(ti)現(xian)了復(fu)雜結(jie)構(gou)3D打(da)印(yin)技(ji)術在高性能可(ke)穿(chuan)戴醫療(liao)設(she)備(bei)中的關鍵(jian)價值。MCBM系統(tong)可(ke)無(wu)創(chuang)采集(ji)皮膚(fu)間(jian)質液(ye)中的藥(yao)物與(yu)生物信息，結(jie)合手機(ji)App進行(xing)無(wu)線(xian)數(shu)據(ju)分(fen)析，真正(zheng)實(shi)現(xian)了以(yi)藥(yao)效學為導(dao)向(xiang)的治療(liao)閉(bi)環，為糖尿(niao)病(bing)的個體(ti)化管(guan)理提(ti)供(gong)了新(xin)路徑。

針對(dui)傳(chuan)統(tong)血液(ye)監(jian)測方(fang)式(shi)在實(shi)時(shi)性(xing)與(yu)便捷(jie)性上的不(bu)足，研究團(tuan)隊構(gou)建了壹(yi)套(tao)集(ji)“傳(chuan)感+分(fen)析+反饋(kui)"於壹(yi)體(ti)的可(ke)穿(chuan)戴連續(xu)監(jian)測系(xi)統(tong)（MCBM），實(shi)現(xian)對(dui)皮(pi)膚(fu)間(jian)質液(ye)中葡(pu)萄(tao)糖與(yu)二甲雙胍濃(nong)度(du)的同步(bu)檢(jian)測(ce)。系(xi)統(tong)由(you)3D打(da)印(yin)制(zhi)備的雙傳(chuan)感微(wei)針(zhen)、緊(jin)湊(cou)型(xing)可(ke)穿(chuan)戴電(dian)子(zi)模(mo)塊(kuai)以(yi)及(ji)手(shou)機(ji)App組(zu)成(cheng)，可(ke)無(wu)創(chuang)附著於皮膚(fu)表(biao)面(mian)，連續(xu)采集(ji)藥(yao)物與(yu)生物標(biao)誌(zhi)物數(shu)據(ju)。微(wei)針(zhen)中集(ji)成(cheng)了兩(liang)種高性能納米(mi)酶(mei)傳(chuan)感器：其(qi)中葡(pu)萄(tao)糖傳(chuan)感器采用Fe₂O₃/CuO復合材料(liao)，具備(bei)寬(kuan)動(dong)態(tai)範(fan)圍(wei)和高選擇性；二(er)甲雙(shuang)胍傳(chuan)感器則以Fe₂O₃為主(zhu)，確(que)保(bao)高靈敏度和特異性。數(shu)據(ju)通過(guo)微(wei)控(kong)制(zhi)器、多(duo)通道(dao)電(dian)位儀(yi)和低功耗藍(lan)牙(ya)模塊(kuai)實(shi)時(shi)傳(chuan)輸至手機(ji)端(duan)進行(xing)分(fen)析展示(shi)。通(tong)過(guo)監(jian)測藥(yao)代(dai)動(dong)力學（PK）參(can)數(shu)如AUC和Rmax，系統(tong)可(ke)實(shi)時(shi)反(fan)饋(kui)患(huan)者體(ti)內(nei)的藥(yao)物吸(xi)收(shou)水(shui)平，輔(fu)助醫生優(you)化個(ge)體(ti)化用藥(yao)劑量(liang)，降(jiang)低低血糖和肝腎酸中毒(du)等(deng)風(feng)險。MCBM系統(tong)不(bu)僅實(shi)現(xian)了“葡萄(tao)糖-治療(liao)藥(yao)物"雙指標聯動(dong)監(jian)測，也(ye)為居家(jia)糖(tang)尿(niao)病(bing)管(guan)理提(ti)供(gong)了智能化、精細(xi)化的新路(lu)徑（圖(tu)1）。

圖1. 基於智能手(shou)機(ji)的MCBM系統(tong)概(gai)念圖(tu)，實(shi)現(xian)葡(pu)萄糖/二甲(jia)雙胍的連續(xu)雙重監(jian)測與(yu)藥(yao)效驅動(dong)治療(liao)。

為了實(shi)現(xian)微(wei)創(chuang)、精準、可(ke)靠(kao)的連續(xu)監(jian)測功(gong)能，本(ben)研(yan)究基於摩方(fang)微(wei)納3D打(da)印(yin)技(ji)術，構(gou)建了壹(yi)款(kuan)集(ji)成(cheng)式(shi)微(wei)針(zhen)傳(chuan)感系統(tong)（MCBM）。該設(she)備(bei)整(zheng)體(ti)尺(chi)寸(cun)僅(jin)為直徑40 mm、高度12 mm，由(you)3D打(da)印(yin)微(wei)針(zhen)電(dian)極(ji)、可(ke)充(chong)電(dian)鋰(li)電(dian)池、電(dian)路板、定制(zhi)適配(pei)器及可(ke)替換針帽組(zu)成(cheng)，組(zu)裝(zhuang)便捷(jie)，便於後續(xu)更換傳(chuan)感探(tan)頭(tou)。微(wei)針(zhen)表(biao)面(mian)通(tong)過磁控(kong)濺(jian)射鍍金，使(shi)絕(jue)緣樹脂具備(bei)優(you)良(liang)導(dao)電(dian)性，並(bing)在其(qi)四(si)面(mian)集(ji)成(cheng)四(si)個(ge)微(wei)通(tong)道(dao)，成(cheng)功構(gou)建出雙通道(dao)四(si)電(dian)極(ji)檢(jian)測(ce)系(xi)統(tong)，實(shi)現(xian)葡(pu)萄糖與(yu)二(er)甲雙胍的同步(bu)監(jian)測。微(wei)針(zhen)尖(jian)部(bu)直徑僅(jin)約(yue)14.2 μm，可(ke)輕松穿(chuan)透皮(pi)膚(fu)達(da)1.25 mm深度(du)，具備(bei)良(liang)好的垂直強(qiang)度和抗(kang)剪(jian)能力，運動(dong)中不(bu)易(yi)斷裂。傳(chuan)感材料(liao)方(fang)面(mian)，采用分(fen)層包(bao)覆(fu)的納米(mi)酶(mei)固(gu)定策略(lve)，有(you)效提(ti)升(sheng)酶(mei)層穩(wen)定性與(yu)傳(chuan)感性能。實(shi)驗(yan)證明(ming)，MCBM微(wei)針(zhen)傳(chuan)感器在植入後依舊保(bao)持(chi)高靈敏度和良(liang)好重復性，具備(bei)長(chang)期(qi)監(jian)測能力。同時(shi)，其(qi)生物相(xiang)容性(xing)檢(jian)測(ce)結(jie)果(guo)表(biao)明(ming)，該系(xi)統(tong)對(dui)細(xi)胞(bao)生長無(wu)明(ming)顯(xian)抑(yi)制(zhi)，植入皮膚(fu)後(hou)未(wei)見炎癥(zheng)反(fan)應(ying)，顯(xian)示(shi)出良(liang)好的生物安全性，適(shi)合進行(xing)體內(nei)長期(qi)連續(xu)監(jian)測（圖(tu)2）。

圖2. 葡萄(tao)糖/二甲(jia)雙胍傳(chuan)感器的組(zu)裝(zhuang)與性能表(biao)征。

為了驗(yan)證MCBM系統(tong)中微(wei)針(zhen)雙(shuang)傳(chuan)感器的性能，研(yan)究團(tuan)隊對(dui)葡(pu)萄糖和二甲(jia)雙胍傳(chuan)感器分(fen)別(bie)進行(xing)了體(ti)外電(dian)化學評(ping)估(gu)。通(tong)過(guo)優(you)化納米(mi)酶(mei)材(cai)料(liao)的濃(nong)度(du)和比例，顯(xian)著(zhu)提(ti)升(sheng)了兩(liang)者的靈敏(min)度(du)和選擇性。葡(pu)萄糖(tang)傳(chuan)感器基於Fe₂O₃/CuO復合材料(liao)，展現(xian)出0–28 mM的寬(kuan)動(dong)態(tai)檢(jian)測(ce)範(fan)圍(wei)，覆蓋大部(bu)分(fen)糖(tang)尿(niao)病(bing)患(huan)者的血糖(tang)水(shui)平區(qu)間(jian)，同時(shi)對(dui)常(chang)見幹(gan)擾(rao)物如(ru)維(wei)生素C、尿(niao)酸(suan)等(deng)具備(bei)良(liang)好的抗(kang)幹(gan)擾(rao)能力。傳(chuan)感器響(xiang)應(ying)穩定，8小時(shi)內(nei)信號波(bo)動(dong)極(ji)小，重復性RSD僅為3.4%。二甲(jia)雙胍傳(chuan)感器以Fe₂O₃為活性材料(liao)，檢(jian)測(ce)範(fan)圍(wei)達(da)0–140 µM，在臨床(chuang)濃(nong)度(du)範(fan)圍(wei)內(nei)表現(xian)出良(liang)好線(xian)性（R²=0.996）。同樣(yang)具備(bei)優(you)異的抗(kang)幹(gan)擾(rao)性和信號穩(wen)定性，RSD為4.5%。此(ci)外，雙傳(chuan)感器在同時(shi)檢(jian)測(ce)兩(liang)種分(fen)子(zi)的過程(cheng)中無(wu)明(ming)顯(xian)信號串(chuan)擾(rao)，可(ke)實(shi)現(xian)實(shi)時(shi)、準(zhun)確(que)的雙指標聯動(dong)分(fen)析。這(zhe)壹(yi)成(cheng)果為後續(xu)體內(nei)連續(xu)藥(yao)效追蹤(zong)與個(ge)體(ti)化用藥(yao)調整奠定了堅(jian)實(shi)基礎(chu)（圖3）。

圖3. 雙傳(chuan)感器對(dui)葡(pu)萄糖/二甲(jia)雙胍的體外(wai)電(dian)化學檢(jian)測(ce)性能。

進壹(yi)步(bu)在糖尿(niao)病(bing)大鼠(shu)模型(xing)中開展體內(nei)實(shi)驗(yan)，MCBM系統(tong)成(cheng)功實(shi)現(xian)了對(dui)葡(pu)萄糖與二(er)甲(jia)雙(shuang)胍的動(dong)態(tai)聯合監(jian)測，數(shu)據(ju)與標(biao)準(zhun)血(xue)糖儀(yi)和ELISA試(shi)劑盒高度吻合。Clarke誤差(cha)網格分(fen)析顯(xian)示(shi)，93.3%的葡萄(tao)糖(tang)監(jian)測數(shu)據(ju)落於臨床(chuang)可(ke)接(jie)受(shou)區(qu)間(jian)A，藥(yao)物濃(nong)度(du)曲(qu)線(xian)趨勢亦與(yu)ELISA檢(jian)測(ce)壹(yi)致(zhi)，體(ti)現(xian)了系(xi)統(tong)在體內(nei)復雜(za)環(huan)境下(xia)的準確(que)性(xing)與穩定性。此(ci)外，系統(tong)還能清(qing)晰分(fen)辨(bian)個體(ti)間(jian)藥(yao)物吸(xi)收(shou)差(cha)異，助力構(gou)建個性化藥(yao)代(dai)模(mo)型(xing)。MCBM以其(qi)非(fei)侵(qin)入、實(shi)時(shi)、雙(shuang)指標聯動(dong)監(jian)測的優(you)勢(shi)，展示(shi)出向臨床(chuang)智能化個(ge)體(ti)化用藥(yao)方(fang)向(xiang)應(ying)用的巨大(da)潛力（圖4）。

圖4. MCBM系統(tong)在體內(nei)葡萄(tao)糖(tang)/二甲(jia)雙胍監(jian)測中的性能表(biao)現(xian)。

在深入研究MCBM系統(tong)的個體(ti)化用藥(yao)指導(dao)潛力時(shi)，研(yan)究團(tuan)隊進壹(yi)步(bu)評(ping)估(gu)了大(da)鼠體(ti)重與年齡對(dui)藥(yao)物代(dai)謝(xie)模型(xing)的影(ying)響(xiang)（圖(tu)5）。系統(tong)每(mei)10分(fen)鐘(zhong)監(jian)測壹(yi)次(ci)葡(pu)萄(tao)糖(tang)和二甲(jia)雙胍的體內(nei)水(shui)平，繪(hui)制(zhi)出個體化藥(yao)代(dai)動(dong)力學（PK）曲線(xian)。結果顯(xian)示(shi)，不(bu)同個(ge)體(ti)之(zhi)間(jian)的藥(yao)物吸(xi)收(shou)量(liang)（Rmax）和暴露(lu)總(zong)量(liang)（AUCmet）差異顯(xian)著(zhu)，體(ti)現(xian)了個(ge)體基礎(chu)生理條件(jian)對(dui)藥(yao)效的影(ying)響(xiang)，強(qiang)調了個(ge)性化調整藥(yao)物劑量(liang)的重要(yao)性。通(tong)過(guo)設(she)置(zhi)不(bu)同劑量(liang)梯(ti)度(du)（10~50 mg/kg）進行(xing)重復實(shi)驗(yan)，MCBM系統(tong)精準捕捉到劑量(liang)變(bian)化對(dui)血(xue)糖控(kong)制(zhi)效果(guo)及藥(yao)物毒(du)性(xing)邊界的影(ying)響(xiang)。高劑量(liang)雖降糖(tang)迅速，但(dan)易(yi)引發乳酸中毒(du)等(deng)副作用；而(er)低劑量(liang)雖安全，但療(liao)效(xiao)有(you)限(xian)。最(zui)終，研(yan)究通過多維(wei)並(bing)行(xing)坐(zuo)標圖(tu)整合PK與PD數(shu)據(ju)，確(que)定了位(wei)於“治療(liao)窗"內(nei)兼具安全性與(yu)療(liao)效(xiao)的劑量(liang)方(fang)案(an)。連續(xu)五(wu)次給(gei)藥(yao)測試(shi)驗(yan)證了該(gai)劑量(liang)具備(bei)良(liang)好的“葡萄(tao)糖-藥(yao)物"雙控(kong)制(zhi)能力，充(chong)分(fen)展示(shi)出MCBM系統(tong)在個體化用藥(yao)指導(dao)中的應用潛力，為糖尿(niao)病(bing)精準治療(liao)提(ti)供(gong)了強(qiang)有力的技(ji)術支撐(cheng)。

圖5. MCBM系統(tong)在糖尿(niao)病(bing)大鼠(shu)體內(nei)的藥(yao)效驅動(dong)管(guan)理與(yu)個體(ti)化治療(liao)指導(dao)。

總(zong)結(jie)：MCBM系統(tong)作為壹(yi)款(kuan)集(ji)成(cheng)化、可(ke)穿(chuan)戴的雙重監(jian)測平(ping)臺(tai)，突(tu)破性(xing)實(shi)現(xian)了對(dui)糖(tang)尿(niao)病(bing)標誌(zhi)物（葡(pu)萄(tao)糖(tang)）與治療(liao)藥(yao)物（二(er)甲(jia)雙(shuang)胍）的同步(bu)、實(shi)時(shi)、微(wei)創(chuang)檢(jian)測(ce)。系(xi)統(tong)不(bu)僅可(ke)動(dong)態(tai)追蹤(zong)體內(nei)代(dai)謝(xie)變(bian)化，還(hai)能構(gou)建個體化的藥(yao)代(dai)動(dong)力學模(mo)型(xing)，為患(huan)者提(ti)供(gong)科學的藥(yao)物劑量(liang)調整依據(ju)，大幅(fu)縮短(duan)傳(chuan)統(tong)臨床(chuang)藥(yao)效評(ping)估(gu)的時(shi)間(jian)周期(qi)。通過(guo)以皮下間(jian)質液(ye)中葡(pu)萄(tao)糖/藥(yao)物濃(nong)度(du)為反饋(kui)信號，MCBM系統(tong)實(shi)現(xian)了真正(zheng)意(yi)義(yi)上(shang)的“藥(yao)效驅動(dong)型(xing)治療(liao)"。其(qi)“藥(yao)物-指標"雙通(tong)道(dao)聯動(dong)分(fen)析方(fang)式(shi)，有效(xiao)彌(mi)補(bu)了傳(chuan)統(tong)微(wei)針(zhen)系(xi)統(tong)僅能單(dan)壹(yi)檢(jian)測(ce)的局限(xian)。未(wei)來(lai)，該(gai)系(xi)統(tong)有望(wang)廣(guang)泛應用於糖尿(niao)病(bing)乃至其(qi)他慢性病(bing)的居家(jia)管(guan)理與(yu)遠程(cheng)精準醫療(liao)中，為個體化健康(kang)管(guan)理提(ti)供(gong)更靈活、更高效的解決(jue)方(fang)案(an)，助力精準醫療(liao)從(cong)實(shi)驗(yan)室走向現(xian)實(shi)。