微(wei)納制造(zao)挑戰(zhan)生(sheng)命(ming)科(ke)學(xue)極限！實現(xian)高(gao)分辨(bian)率(lv)全組織空間蛋(dan)白(bai)質(zhi)組學(xue)分析

在(zai)生(sheng)命(ming)科(ke)學(xue)領(ling)域(yu)，蛋(dan)白(bai)質(zhi)是生(sheng)命(ming)活(huo)動的(de)核(he)心，其功(gong)能不僅(jin)取(qu)決於(yu)自身(shen)的(de)組成，更與(yu)其在細胞或(huo)組織內(nei)的(de)具(ju)體空間位置密(mi)切相關。因此(ci)，精(jing)確解析蛋(dan)白(bai)質(zhi)的(de)空間分布，對於(yu)揭示(shi)疾(ji)病發(fa)生(sheng)機(ji)制和(he)推(tui)動(dong)藥物(wu)研(yan)發(fa)具(ju)有至關重(zhong)要的(de)意(yi)義。隨(sui)著研(yan)究的(de)深(shen)入(ru)，科(ke)學(xue)家們(men)致(zhi)力於(yu)繪制(zhi)蛋(dan)白(bai)質(zhi)在復(fu)雜(za)組織環境中的(de)三(san)維分布圖譜，這(zhe)對用(yong)於(yu)樣本(ben)前處理的(de)精(jing)密(mi)器械，特別是能夠實(shi)現(xian)微米級(ji)結(jie)構操控的(de)工具(ju)，提出(chu)了很(hen)高(gao)的(de)標準(zhun)需求(qiu)。

美(mei)國(guo)紐(niu)約州(zhou)立大學(xue)布法(fa)羅分校的(de)曲峻（Jun Qu）教(jiao)授團隊(dui)所開(kai)發(fa)的(de)微(wei)型(xing)支架(jia)輔(fu)助(zhu)空間蛋(dan)白(bai)質(zhi)組學(xue)（MASP）方法(fa)取(qu)得了(le)關鍵突(tu)破。該(gai)方法(fa)的(de)核(he)心創新(xin)之(zhi)壹(yi)，是(shi)引(yin)入(ru)了(le)壹(yi)種特制(zhi)的(de)六(liu)邊形(xing)微型支架(jia)，能夠將(jiang)完(wan)整(zheng)的(de)組織樣(yang)本進(jin)行(xing)精(jing)確的(de)微(wei)區(qu)室(shi)化(hua)分割。研(yan)究團(tuan)隊(dui)通(tong)過采用(yong)摩方精(jing)密(mi)的(de)微(wei)納3D打印系(xi)統，成功(gong)制(zhi)備(bei)出(chu)微孔(kong)達到(dao)50微(wei)米的(de)高(gao)精(jing)度六(liu)邊形(xing)微型支架(jia)，為(wei)後續實(shi)現(xian)高(gao)通量、高(gao)靈敏度的(de)蛋(dan)白(bai)質(zhi)組學(xue)分析奠(dian)定(ding)了(le)堅(jian)實(shi)的(de)基(ji)礎(chu)，提供(gong)了研(yan)究全組織水平(ping)蛋(dan)白(bai)質(zhi)空間分布的(de)全新(xin)解(jie)決方(fang)案(an)。

01技(ji)術(shu)瓶頸(jing)：微納制造(zao)挑戰(zhan)生(sheng)命(ming)科(ke)學(xue)極限

在曲峻教(jiao)授團隊(dui)開(kai)發(fa)的(de)MASP方(fang)法(fa)中，實現(xian)全組織蛋(dan)白(bai)質(zhi)空間分布精(jing)準(zhun)測繪的(de)關鍵，在(zai)於(yu)壹(yi)種能夠將(jiang)完(wan)整(zheng)組織樣(yang)本進(jin)行(xing)精(jing)確微區(qu)室(shi)化分割的(de)微(wei)型(xing)支架(jia)。這(zhe)類微(wei)型(xing)支架(jia)需(xu)同時滿(man)足(zu)微米級(ji)精(jing)度與(yu)適(shi)宜(yi)的(de)機(ji)械穩定性(xing)兩(liang)大條(tiao)件(jian)，以(yi)確保在(zai)復(fu)雜生(sheng)物(wu)樣(yang)品處理過程(cheng)中維持(chi)結構完整(zheng)，避免(mian)交叉(cha)汙染。

然而(er)，傳(chuan)統微加工技(ji)術(shu)難(nan)以(yi)實現(xian)兼(jian)具(ju)高(gao)精(jing)度與(yu)復(fu)雜三維結(jie)構的(de)微(wei)型(xing)支架(jia)批(pi)量(liang)制(zhi)備(bei)。盡(jin)管已(yi)有技(ji)術路線如雙(shuang)光子(zi)聚(ju)合3D打印(yin)能夠實(shi)現(xian)超(chao)高(gao)的(de)打(da)印(yin)精(jing)度，但(dan)其加工效率低、成型(xing)尺(chi)寸受限，且設(she)備(bei)成(cheng)本(ben)高(gao)昂，難以支撐(cheng)大(da)規模、可(ke)重(zhong)復的(de)生(sheng)物(wu)醫(yi)學(xue)應用需(xu)求(qiu)。微(wei)型支架(jia)的(de)制(zhi)造(zao)精(jing)度直接關系(xi)到(dao)組織分割的(de)準(zhun)確性，進(jin)而影(ying)響後續蛋(dan)白(bai)質(zhi)組學(xue)分析的(de)空間分辨(bian)率(lv)和數據可(ke)靠(kao)性(xing)。

然(ran)而，當微型(xing)支架(jia)存(cun)在(zai)結(jie)構不均(jun)壹(yi)或(huo)尺(chi)寸偏差的(de)問(wen)題時(shi)，將(jiang)會(hui)導(dao)致(zhi)蛋(dan)白(bai)質(zhi)定位信息(xi)失真，嚴(yan)重(zhong)影響研(yan)究結(jie)論的(de)準(zhun)確性。因此(ci)，微納3D打印技(ji)術(shu)因其高(gao)精(jing)度與(yu)良(liang)好的(de)可(ke)控性(xing)，是制(zhi)備(bei)微(wei)型(xing)支架(jia)的(de)理想(xiang)方案(an)。

02 創新突(tu)破(po)：實(shi)現(xian)極限特征(zheng)支架(jia)制(zhi)造(zao)

基於(yu)由摩方精(jing)密(mi)的(de)面(mian)投影(ying)微立體光刻(ke)（PµSL）技(ji)術(shu)（nanoArch® S140，精(jing)度：10μm）制(zhi)備(bei)出(chu)的(de)六(liu)邊形(xing)微型支架(jia)，研(yan)究團(tuan)隊(dui)成(cheng)功(gong)構建了壹(yi)套(tao)完整(zheng)的(de)空間蛋(dan)白(bai)質(zhi)組學(xue)分析流(liu)程(cheng)，其主要環節包括(kuo)：

• ·組織微(wei)區室化(hua)與(yu)精(jing)準(zhun)采樣(yang)

利用定制設(she)計的(de)微(wei)型(xing)支架(jia)對(dui)完(wan)整(zheng)組織樣(yang)本進(jin)行(xing)結(jie)構規整(zheng)的(de)微(wei)區(qu)劃分，在空間上(shang)隔離(li)不同功(gong)能區域(yu)，為後續分析提(ti)供(gong)定(ding)位準確的(de)微(wei)量(liang)樣(yang)本(ben)。

• ·微(wei)尺度樣(yang)本(ben)前處理與酶(mei)解(jie)

在每個(ge)微區(qu)室內完成(cheng)蛋(dan)白(bai)質(zhi)提取(qu)、酶(mei)解(jie)等步(bu)驟(zhou)，用(yong)於(yu)液相色(se)譜-質(zhi)譜聯(lian)用(yong)分析。

• ·蛋(dan)白(bai)質(zhi)圖譜構建與數(shu)據分析

整(zheng)合質(zhi)譜鑒(jian)定結(jie)果(guo)與(yu)微區室空間坐標信(xin)息(xi)，重(zhong)建全組織範(fan)圍(wei)內的(de)高(gao)分辨(bian)率(lv)蛋(dan)白(bai)質(zhi)分布圖譜。

03 應用成(cheng)果(guo)：推動空間蛋(dan)白(bai)質(zhi)組學(xue)進(jin)入(ru)新(xin)時(shi)代(dai)

基(ji)於(yu)經過高(gao)精(jing)度支架(jia)升(sheng)級(ji)的(de)MASP平(ping)臺，本(ben)研(yan)究繪制(zhi)了健康小鼠(shu)全腦(nao)內(nei)約1萬種蛋(dan)白(bai)質(zhi)及3萬(wan)多(duo)個(ge)磷酸化位點的(de)高(gao)分辨(bian)率(lv)空間分布圖譜，並驗(yan)證了圖譜的(de)可(ke)靠(kao)性(xing)。

研(yan)究更壹(yi)步(bu)揭(jie)示(shi)了以往難(nan)以(yi)觀測到(dao)的(de)精(jing)細(xi)空間分布模式(shi)，在(zai)不同腦(nao)區(qu)結(jie)構中識(shi)別出(chu)大量(liang)新的(de)區(qu)域(yu)富集(ji)蛋(dan)白(bai)。改(gai)進(jin)後的(de)MASP方(fang)法(fa)還拓(tuo)展(zhan)至藥物(wu)研(yan)究領(ling)域(yu)，使(shi)得研(yan)究人(ren)員(yuan)能夠可(ke)視化抗(kang)體藥物(wu)在(zai)腦(nao)內(nei)的(de)分布，為藥物(wu)遞送及其局部組織反(fan)應的(de)研(yan)究提(ti)供了新的(de)視角。

據研(yan)究團(tuan)隊(dui)稱(cheng)，在(zai)制備(bei)所需(xu)的(de)高(gao)保真微(wei)型(xing)支架(jia)方(fang)面(mian)，僅(jin)有摩方精(jing)密(mi)的(de)打(da)印(yin)系(xi)統能夠滿(man)足(zu)要求(qiu)，其他技(ji)術方案均(jun)無法(fa)實現(xian)如此(ci)高(gao)的(de)精(jing)度。曲峻教(jiao)授曾這(zhe)樣評(ping)價(jia)到(dao)：“摩方精(jing)密(mi)的(de)微(wei)納3D打印系(xi)統所具(ju)有的(de)精(jing)確性和(he)可(ke)靠(kao)性(xing)，使(shi)得我(wo)們(men)能夠以(yi)優(you)良(liang)的(de)深(shen)度和(he)準(zhun)確度，繪制(zhi)全組織層(ceng)面(mian)的(de)蛋(dan)白(bai)質(zhi)空間信(xin)息(xi)圖譜。在摩方技(ji)術的(de)支持下，我們(men)團(tuan)隊(dui)成(cheng)功(gong)開(kai)發(fa)了(le)能夠推(tui)動空間生(sheng)物(wu)學(xue)邊界的(de)新(xin)方(fang)案(an)，這(zhe)為生(sheng)物(wu)醫(yi)學(xue)和藥物(wu)研(yan)究中的(de)組織異(yi)質(zhi)性研(yan)究帶(dai)來(lai)了(le)新(xin)的(de)機(ji)遇。"

04 技術(shu)展望：微納制造(zao)賦能生(sheng)命(ming)科(ke)學(xue)的(de)未來

摩方精(jing)密(mi)在空間蛋(dan)白(bai)質(zhi)組學(xue)領(ling)域(yu)的(de)突(tu)破(po)，只(zhi)是(shi)微納制造(zao)技術賦能生(sheng)命(ming)科(ke)學(xue)的(de)壹(yi)個(ge)縮影(ying)。隨(sui)著相關技術(shu)不斷(duan)叠(die)代(dai)，高(gao)精(jing)度3D打(da)印(yin)在生(sheng)物(wu)醫(yi)學(xue)領(ling)域(yu)的(de)應用展(zhan)現(xian)出(chu)廣闊潛(qian)力(li)。

從演(yan)進(jin)路徑來看，高(gao)精(jing)度3D打(da)印(yin)技術正朝著(zhe)多功(gong)能集成(cheng)與智能化制(zhi)造(zao)的(de)方(fang)向深(shen)化發(fa)展(zhan)。摩方精(jing)密(mi)已(yi)在此(ci)方向積(ji)極布局，其技術體系(xi)逐步(bu)向精(jing)度極限不斷(duan)逼(bi)近(jin)、材(cai)料體系(xi)持續(xu)擴(kuo)展、制(zhi)造(zao)流程日(ri)益(yi)智能化演(yan)進(jin)。

在市場(chang)覆(fu)蓋方面(mian)，摩方精(jing)密(mi)的(de)超(chao)高(gao)精(jing)度3D打(da)印(yin)系(xi)統已(yi)服(fu)務全球(qiu)40個(ge)國(guo)家的(de)近(jin)3000家科(ke)研(yan)機(ji)構與工業企(qi)業，客(ke)戶(hu)涵蓋國(guo)際(ji)頂尖的(de)醫(yi)療器械企(qi)業、精(jing)密(mi)連接器制造(zao)商(shang)以(yi)及消(xiao)費(fei)電(dian)子(zi)領(ling)域(yu)。即便在(zai)德國(guo)、日(ri)本、美(mei)國(guo)等(deng)具(ju)有深(shen)厚(hou)精(jing)密(mi)制造(zao)基礎(chu)的(de)國(guo)家，其設(she)備(bei)也(ye)在(zai)穩步支撐(cheng)多(duo)個(ge)前沿科(ke)學(xue)領(ling)域(yu)的(de)創(chuang)新(xin)研(yan)究。

當(dang)高(gao)精(jing)度制(zhi)造(zao)技術真正融入(ru)實(shi)際(ji)應用場(chang)景，其核心價值(zhi)——精(jing)度，才得以(yi)充分彰顯(xian)。